Piccoli circoli di DNA ospitano oncogeni associati al cancro e geni immunomodulatori che promuovono lo sviluppo del cancro. Sorgono durante la trasformazione da pre-cancro a cancro, afferma il team guidato dalla Stanford Medicine.
Secondo uno studio internazionale condotto dai ricercatori della Stanford Medicine, minuscoli cerchi di DNA che sfidano le leggi accettate della genetica sono fattori chiave della formazione del cancro.
Piccoli cerchi di DNA (piccoli anelli) ribaltano i principi genetici convenzionali che governano l’ereditarietà dei geni sui cromosomi (oblunghi). I grandi cerchi blu sono i nuclei delle cellule. Credito immagine: laboratorio Paul Mischel
I cerchi chiamati DNA extracromosomico o ecDNA, spesso ospitano geni associati al cancro chiamati oncogeni. Poiché possono esistere in gran numero in una cellula, forniscono un segnale di crescita super carico che può ignorare la programmazione naturale di una cellula. I ricercatori hanno scoperto che contengono anche geni che potrebbero smorzare la risposta del sistema immunitario al cancro nascente.
Precedenti ricerche avevano suggerito che i cerchi, che sono diffusi nei tumori umani ma che raramente si trovano nelle cellule sane, insorgono principalmente nei tumori avanzati poiché le cellule anormali falliscono sempre più gli intricati passaggi necessari per copiare il loro DNA prima di ogni divisione cellulare.
Ma il nuovo studio mostra che i cerchi roly-poly possono essere trovati anche nelle cellule precancerose e la loro presenza avvia una trasformazione cancerosa. I ricercatori ritengono che bloccarne la formazione, o il loro effetto sulle cellule che li trasportano, potrebbe impedire lo sviluppo del cancro.
Analisi del DNA in un laboratorio medico – foto illustrativa. Credito immagine: CDC
“Questo studio ha profonde implicazioni per la nostra comprensione dell’ecDNA nello sviluppo del tumore”, ha affermato il professore di patologia Paolo Michel, MD. “Mostra il potere e la diversità dell’ecDNA come processo fondamentale nel cancro. Ha implicazioni per la diagnosi precoce di precancro che mettono a rischio i pazienti e mette in evidenza il potenziale per un intervento precoce man mano che i trattamenti vengono sviluppati.
Mischel è uno dei sei autori senior del ricercache è stato pubblicato in Natura. Howard ChangMD, PhD, professore di genetica e Virginia e DK Ludwig Professor in Cancer Research, è anche un autore senior.
Altri autori senior includono lo scienziato del personale senior Thomas Paulson, PhD, del Fred Hutchison Cancer Center di Seattle; assistente professore di pediatria Sihan Wu, PhD, assistente professore presso il Children’s Medical Center Research Institute presso l’Università del Texas Southwestern Medical Center; professore di informatica e ingegneria Vineet Bafna, PhD, della UC San Diego; e professoressa di prevenzione del cancro e direttrice dell’Early Cancer Institute Rebecca Fitzgerald, MD, dell’Università di Cambridge.
“Le persone con ecDNA nelle loro cellule precancerose hanno una probabilità da 20 a 30 volte maggiore rispetto ad altre di sviluppare il cancro”, ha detto Chang.
“Questo è un enorme aumento e significa che dobbiamo davvero prestare attenzione a questo. Poiché abbiamo anche scoperto che alcuni ecDNA trasportano geni che influenzano il sistema immunitario, ciò suggerisce che potrebbero anche promuovere una fuga immunitaria precoce».
Una grande sfida
Decifrare il ruolo dell’ecDNA nel cancro è stata una delle quattro Cancer Grand Challenges assegnate dal National Cancer Institute and Cancer Research UK nel 2022. Il programma delle grandi sfide è stato lanciato per riunire ricercatori di tutto il mondo per affrontare argomenti di ricerca complessi troppo scoraggianti per un solo gruppo .
Mischel ha ricevuto 25 milioni di dollari per guidare un team di ricercatori internazionali per saperne di più sui cerchi. Ma prima hanno dovuto abbandonare alcuni principi genetici chiave che hanno guidato il campo per quasi 200 anni.
“Quando pensiamo a come si evolve un tumore in un paziente e in risposta al trattamento, pensiamo agli alberi ramificati della vita proposti da Charles Darwin”, ha detto Mischel.
“Questa idea è così potente che i ricercatori spesso sequenziano il DNA da più parti di un tumore e disegnano questi alberi per conoscere la sua evoluzione. Se una mutazione è presente nel tronco dell’albero e in tutti i suoi rami, assumiamo che sia un evento chiave nella formazione del tumore; se è solo in alcuni rami, presumiamo che sia avvenuto più tardi nello sviluppo del tumore e potrebbe non essere un buon bersaglio per lo sviluppo di farmaci”.
Ma queste ipotesi si basano sull’idea che tutto il DNA di un tumore sia contenuto ordinatamente nei cromosomi, che sono equamente divisi tra le cellule figlie ogni volta che una cellula tumorale si divide, assicurando che ogni nuova cellula riceva una, e solo una, copia di ciascun cromosoma.
Al contrario, i minuscoli cerchi di ecDNA turbinano in una cellula in divisione come bolle che circondano lo scarico di una vasca da bagno e sono suddivisi volenti o nolenti tra le nuove cellule figlie. Si possono ottenere quasi tutti i cerchi; l’altro, quasi nessuno. Man mano che le generazioni si accumulano, l’albero evolutivo favorito da Darwin inizia a sembrare decisamente strano, con la comparsa di cellule portatrici di ecDNA sparse tra i rami come luci di Natale appese a casaccio.
“Alcuni ricercatori hanno esaminato gli alberi evolutivi e hanno deciso che, poiché lo vedi qui, ma non lì, deve essere che la formazione dell’ecDNA è un evento tardivo e probabilmente non è importante quando si considerano i trattamenti”, ha detto Mischel. “Il nostro team ha pensato che l’interpretazione fosse sbagliata.”
Individuare un motivo
Per arrivare al fondo dei piccoli cerchi, Mischel, Chang e i loro collaboratori si sono rivolti a un esempio specifico di sviluppo del cancro: persone con una condizione nota come esofago di Barrett, che si verifica quando le cellule che rivestono la parte inferiore dell’esofago sono danneggiate dall’acido reflusso e diventano più simili alle cellule che rivestono l’intestino che al tessuto esofageo sano.
Circa l’1% di queste persone sviluppa un cancro esofageo, che è difficile da trattare e ha un alto tasso di mortalità. Poiché il risultato è così scarso, le persone con l’esofago di Barrett vengono regolarmente monitorate con endoscopie e biopsie del tessuto anomalo. A causa di queste frequenti biopsie, i ricercatori hanno avuto accesso a campioni di tessuto raccolti sia prima che dopo lo sviluppo del cancro.
I ricercatori hanno valutato la prevalenza dell’ecDNA e identificato i geni che portavano, nelle biopsie di quasi 300 persone con esofago di Barrett o cancro esofageo trattate all’Università di Cambridge o al Fred Hutchison Cancer Center di Seattle, dove i singoli pazienti sono stati studiati mentre il cancro si sviluppava. .
Hanno scoperto che la prevalenza di ecDNA è aumentata dal 24% al 43% nel cancro esofageo in fase iniziale rispetto a quello in fase avanzata, indicando la formazione continua dei cerchi del DNA durante la progressione del cancro. Più significativamente, hanno scoperto che il 33% delle persone con l’esofago di Barrett che hanno sviluppato il cancro esofageo aveva ecDNA nelle loro cellule precancerose.
Al contrario, solo una persona su 40 che non ha sviluppato il cancro aveva cellule con ecDNA e quell’individuo è deceduto per un’altra causa.
“Le conclusioni sono state notevoli”, ha detto Mischel. “Vediamo che l’ecDNA può formarsi in queste cellule precancerose e che, se è presente, il paziente si ammala di cancro. Abbiamo anche visto la continua formazione di ecDNA man mano che il cancro progredisce, indicando che è vantaggioso per la crescita del cancro. Infine, abbiamo visto che l’ecDNA può contenere geni immunomodulatori oltre agli oncogeni”.
“Se un gene è contenuto nell’ecDNA, è molto probabile che sia importante per il cancro”, ha detto Chang. “Questi circoli non solo ci stanno dando nuovi obiettivi per la diagnosi del cancro e lo sviluppo di farmaci; ci stanno anche insegnando ciò che è importante per la crescita del tumore”.
Cosa guardare dopo
I ricercatori stanno pianificando di esplorare di più su come gli ecDNA si formano nelle cellule tumorali e su come lavorano insieme per produrre proteine che guidano la crescita delle cellule tumorali.
Hanno visto che i tumori con ecDNA avevano probabilmente anche mutazioni in una proteina chiamata p53. A volte chiamato “il guardiano del genoma”, la p53 interrompe temporaneamente il ciclo cellulare per consentire alle cellule di riparare i danni o le mutazioni del loro DNA prima di iniziare a dividersi.
“Vogliamo saperne di più sul panorama dell’ecDNA nei precancro e sui rischi che conferisce”, ha affermato Mischel.
“Vogliamo anche sapere se possiamo interromperne la formazione o l’attività; come migliorare la nostra capacità di rilevare la loro presenza; come influenzano il sistema immunitario; e se ci sono opportunità per nuove terapie innovative. C’è molto altro da imparare e il nostro team è entusiasta di affrontare tutti questi problemi. Ma quello che sappiamo per certo è che questi minuscoli cerchi di DNA sono un grosso problema nel cancro.
Fonte: Università di Stanford
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