È un mondo pericoloso là fuori. Da batteri e virus a incidenti e lesioni, le minacce ci circondano continuamente. E niente ci protegge più fermamente della nostra pelle. La barriera tra dentro e fuori, l’organo più grande del corpo è anche la sua difesa più continua.
Eppure la pelle non è invincibile. Soffre quotidianamente le fionde e le frecce di una fortuna oltraggiosa e cerca di tenerci al sicuro percependo e rispondendo a questi danni. Un metodo primario è il rilevamento di un agente patogeno, che mette in azione il sistema immunitario. Ma una nuova ricerca del laboratorio di Elaine Fuchs di Rockefeller, pubblicata in Cellularivela un meccanismo protettivo alternativo che risponde ai segnali di lesione nel tessuto ferito, compresi i bassi livelli di ossigeno dovuti alla rottura dei vasi sanguigni e alla formazione di croste, e non ha bisogno di un’infezione per entrare in azione.
Lo studio è il primo a identificare un percorso di risposta al danno che è distinto ma parallelo al percorso classico innescato dai patogeni.
Al timone della risposta c’è l’interleuchina-24 (IL24), il cui gene è indotto nelle cellule staminali epiteliali della pelle sul bordo della ferita. Una volta liberata, questa proteina secreta inizia a schierare una varietà di cellule diverse per iniziare il complesso processo di guarigione.
“IL24 è prodotto prevalentemente dalle cellule staminali epidermiche del bordo della ferita, ma molte cellule della pelle – le cellule epiteliali, i fibroblasti e le cellule endoteliali – esprimono il recettore IL24 e rispondono al segnale. IL24 diventa un orchestratore che coordina la riparazione dei tessuti”, afferma Fuchs, capo del Laboratorio di biologia e sviluppo cellulare di mammiferi di Robin Chemers Neustein.
Suggerimenti dalla segnalazione indotta da agenti patogeni
Gli scienziati hanno capito da tempo come le risposte dell’ospite proteggano il nostro corpo dalle minacce indotte dai patogeni: le cellule somatiche riconoscono batteri o virus invasori come entità estranee e inducono una serie di meccanismi di difesa con l’aiuto di proteine di segnalazione come gli interferoni di tipo 1.
Ma come risponde il corpo a un infortunio che può coinvolgere o meno un invasore straniero? Se ci tagliamo un dito mentre tagliamo un cetriolo, per esempio, lo sappiamo all’istante: c’è sangue e dolore. Eppure il modo in cui l’individuazione della lesione porta alla guarigione è poco compreso su base molecolare.
Mentre gli interferoni di tipo 1 si basano sui fattori di segnalazione STAT1 e STAT2 per regolare la difesa contro i patogeni, ricerche precedenti del laboratorio Fuchs avevano dimostrato che un fattore di trascrizione simile noto come STAT3 fa la sua comparsa durante la riparazione delle ferite. Siqi Liu, co-primo autore di entrambi gli studi, ha voluto tracciare il percorso di STAT3 fino alla sua origine.
IL24 si è distinto come una delle principali citochine a monte che induce l’attivazione di STAT3 nelle ferite.
Azione indipendente dai microbi
In collaborazione con il laboratorio di Daniel Mucida al Rockefeller, i ricercatori hanno lavorato con topi in condizioni prive di germi e hanno scoperto che la cascata di segnalazione IL24 indotta dalla ferita è indipendente dai germi.
Ma quali segnali di infortunio hanno indotto la cascata? Le ferite spesso si estendono nel derma cutaneo, dove si trovano capillari e vasi sanguigni.
“Abbiamo appreso che le cellule staminali epidermiche percepiscono l’ambiente ipossico della ferita”, afferma Yun Ha Hur, ricercatore del laboratorio e co-autore dell’articolo.
Quando i vasi sanguigni vengono recisi e si forma una crosta, le cellule staminali epidermiche sul bordo della ferita sono prive di ossigeno. Questo stato di ipossia è un campanello d’allarme per la salute delle cellule e ha indotto un ciclo di feedback positivo che coinvolge i fattori di trascrizione HIF1a e STAT3 per amplificare la produzione di IL24 sul bordo della ferita. Il risultato è stato uno sforzo coordinato da parte di una varietà di tipi di cellule che esprimono il recettore IL24 per riparare la ferita sostituendo le cellule epiteliali danneggiate, guarendo i capillari rotti e generando fibroblasti per nuove cellule della pelle.
Collaborando con il gruppo di Craig Thompson al Memorial Sloan Kettering Cancer Center, i ricercatori hanno dimostrato di poter regolamentare Il24 espressione genica modificando i livelli di ossigeno.
Una volta che i ricercatori hanno individuato l’origine del percorso di riparazione dei tessuti nelle cellule staminali epidermiche, hanno studiato il processo di riparazione delle ferite nei topi che erano stati geneticamente modificati per mancare della funzionalità IL24. Senza questa proteina chiave, il processo di guarigione è stato lento e ritardato, impiegando giorni in più rispetto ai topi normali per ripristinare completamente la pelle.
Essi ipotizzano che IL24 possa essere coinvolto nella risposta alla lesione in altri organi del corpo dotati di strati epiteliali, che fungono da guaina protettiva. In studi recenti, un’elevata attività di IL24 è stata individuata nel tessuto epiteliale polmonare di pazienti con grave COVID-19 e nel tessuto del colon in pazienti con colite ulcerosa, una malattia infiammatoria cronica intestinale.
“IL24 potrebbe funzionare come segnale per segnalare la necessità di riparare le lesioni in molti organi”, afferma Hur.
Legati dalla funzione e dall’evoluzione
“I nostri risultati forniscono informazioni su un importante percorso di segnalazione del danno tissutale e di riparazione che è indipendente dalle infezioni”, spiega Fuchs.
Un’analisi con il biologo evoluzionista Qian Cong presso l’UT Southwestern Medical Center ha rivelato che IL24 e i suoi recettori condividono una stretta omologia di sequenza e struttura con la famiglia dell’interferone. Anche se potrebbero non funzionare sempre in modo coordinato in ogni momento, IL24 e gli interferoni sono evolutivamente correlati e si legano ai recettori posti l’uno vicino all’altro sulla superficie delle cellule. I ricercatori sospettano che queste molecole di segnalazione derivino da un percorso molecolare comune risalente a molto tempo fa.
“Pensiamo che centinaia di milioni di anni fa, questo antenato potrebbe essersi discostato in due percorsi: uno è la difesa dai patogeni e l’altro è la lesione dei tessuti”, afferma Liu.
Forse la scissione è avvenuta per far fronte a un’esplosione di agenti patogeni e lesioni che hanno causato un mare di guai per la vita sulla Terra.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
