I ricercatori della NYU Grossman School of Medicine e di Janssen Biotech, Inc. hanno dimostrato nei primi test che un farmaco candidato alla bioingegneria può contrastare l’infezione da Staphylococcus aureus — una specie batterica ampiamente resistente agli antibiotici e una delle principali cause di morte nei pazienti ospedalizzati.
Gli esperimenti hanno dimostrato che SM1B74, un agente biologico antibatterico, era superiore a un farmaco antibiotico standard nel trattamento di topi infetti da S.aureusinclusa la sua forma resistente al trattamento nota come MRSA.
Pubblicato online il 24 aprile in Ospite cellulare e microbo,il nuovo documento descrive i primi test delle mAbtirine, una molecola combinata basata su una versione ingegnerizzata di un anticorpo monoclonale umano (mAb), una proteina che si aggrappa e segna S.aureus per l’assorbimento e la distruzione da parte delle cellule immunitarie. Attaccati al mAb ci sono le centyrine, piccole proteine che impediscono a questi batteri di perforare le cellule immunitarie umane in cui si nascondono. Man mano che gli invasori si moltiplicano, queste cellule muoiono e scoppiano, eliminando la loro minaccia per i batteri.
Insieme, il trattamento sperimentale prende di mira dieci meccanismi che causano malattie impiegati da S.aureus, ma senza ucciderlo, affermano gli autori dello studio. Questo approccio promette di affrontare la resistenza agli antibiotici, affermano i ricercatori, in cui gli antibiotici uccidono prima i ceppi vulnerabili, solo per fare più spazio ad altri che sono meno vulnerabili fino a quando i farmaci non funzionano più.
“A nostra conoscenza, questo è il primo rapporto che mostra che le mAbtirine possono ridurre drasticamente le popolazioni di questo patogeno negli studi sulle cellule e nei topi vivi infettati da ceppi resistenti ai farmaci così comuni negli ospedali”, ha detto l’autore principale dello studio Victor Torres, PhD, il CV Starr Professor of Microbiology e direttore del NYU Langone Health Antimicrobial-Resistant Pathogen Program.”Il nostro obiettivo era progettare un biologico che funzionasse contro S.aureus dentro e fuori le cellule, togliendo anche le armi che usa per eludere il sistema immunitario”.
Un terzo della popolazione umana è portatore di S.aureus senza sintomi, ma quelli con un sistema immunitario indebolito possono sviluppare infezioni polmonari, cardiache, ossee o del flusso sanguigno potenzialmente letali, specialmente tra i pazienti ospedalizzati.
Alla rovescia
Il nuovo studio è il culmine di una partnership di ricerca quinquennale tra scienziati della NYU Grossman School of Medicine e Janssen per affrontare la natura unica di S.aureus.
Il team di NYU Langone insieme ai ricercatori di Janssen, ha pubblicato nel 2019 uno studio che ha scoperto che le centyrine interferiscono con l’azione di potenti tossine utilizzate da S.aureus penetrare nelle cellule immunitarie. Hanno usato una tecnica di biologia molecolare per apportare modifiche a un singolo centyrin parentale, creando istantaneamente un trilione di versioni leggermente diverse di esso tramite l’automazione. Da questa “biblioteca”, un attento screening ha rivelato un piccolo gruppo di centyrins che si aggrappano più strettamente alle tossine che ne bloccano la funzione.
Basandosi su questo lavoro, il team ha fuso le centyrins con un mAb originariamente prelevato da un paziente in convalescenza S.aureus infezione. Già innescato dal suo incontro con i batteri, il mAb potrebbe etichettare le cellule batteriche in modo tale che vengano trascinate in sacche che distruggono i batteri all’interno di cellule immunitarie mobili chiamate fagociti. Questo a meno che non ci siano le stesse tossine che lo abilitano S.aureus per perforare le cellule immunitarie dall’esterno lasciarlo perforare dalle tasche per invadere dall’interno.
In una “meraviglia della bioingegneria”, parte della mAbtirina del team funge da passaporto riconosciuto dalle cellule immunitarie, che poi inghiottono l’intera mAbtirina attaccata, insieme alle sue centirine, e la ripiegano nelle tasche insieme ai batteri. Una volta all’interno, le centyrine bloccano le tossine batteriche presenti. Questo, dicono gli autori, distingue il loro sforzo dalle combinazioni di anticorpi che prendono di mira le tossine solo al di fuori delle cellule.
Il team ha apportato diverse modifiche aggiuntive al proprio mAbtyrin quella sconfitta S.aureus attivando, ad esempio, reazioni a catena che amplificano la risposta immunitaria, nonché impedendo ad alcuni enzimi batterici di recidere gli anticorpi e ad altri di ostacolarne l’azione.
In termini di esperimenti, i ricercatori hanno monitorato la crescita di S.aureus ceppi comunemente presenti nelle comunità statunitensi in presenza di cellule immunitarie umane primarie (fagociti). Le popolazioni batteriche sono cresciute quasi normalmente in presenza dell’anticorpo parentale, leggermente meno bene in presenza dell’mAb ingegnerizzato dal team e mezzo più veloce quando è stato utilizzato l’mAbtyrin.
In un altro test, il 98% dei topi trattati con un mAb di controllo (senza centyrins) ha sviluppato piaghe piene di batteri sui reni quando sono stati infettati da un ceppo mortale di S.aureus, mentre solo il 38% dei topi lo ha fatto quando trattato con mAbtyrin. Inoltre, quando questi tessuti sono stati rimossi e le colonie di batteri in essi contate, i topi trattati con mAbtyrin avevano cento volte (due log) meno cellule batteriche rispetto a quelli trattati con un mAb di controllo.
Infine, la combinazione di piccole dosi dell’antibiotico vancomicina con la mAbtirina nei topi ha migliorato significativamente l’efficacia della mAbtirina, con conseguente massima riduzione della carica batterica nei reni e una protezione superiore al 70% dalle lesioni renali.
“È incredibilmente importante”, ha detto Torres, “trovare nuovi modi per potenziare l’azione della vancomicina, un’ultima linea di difesa contro l’MRSA”.
Insieme a Torres, gli autori del Dipartimento di Microbiologia della NYU Langone erano Rita Chan, Ashley DuMont, Keenan Lacey, Aidan O’Malley e Anna O’keeffe. Gli autori dello studio includevano 13 scienziati di Janssen Research & Development (per i dettagli vedere il manoscritto dello studio).
Questo lavoro è stato supportato da Janssen Biotech, Inc., una delle società farmaceutiche Janssen di Johnson & Johnson, sotto gli auspici di una licenza esclusiva e di un accordo di collaborazione per la ricerca con la NYU. Torres ha recentemente ricevuto royalties e compensi per consulenze da Janssen e entità correlate. Questi interessi vengono gestiti in conformità con le politiche e le procedure della NYU Langone.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
