I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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La scoperta di un nuovo complesso proteico aiuta gli scienziati a capire come le piante interpretano i cambiamenti di temperatura nel tempo

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Ti sei mai chiesto perché ti stanchi quando il sole tramonta? Perché alcuni petali di fiori si aprono di giorno e si chiudono di notte? O anche come le farfalle monarca sanno quando migrare verso sud? La vita sulla terra si è evoluta per prevedere che ore sono. Questo meccanismo è indicato come l’orologio circadiano: le piante e gli animali hanno risposte ritmiche e biologiche ai cicli terrestri di 24 ore e 365 giorni utilizzando segnali esterni come la luce e la temperatura. La ricerca condotta da Dmitri Nusinow, PhD, membro associato, Danforth Plant Science Center, e l’ex studente laureato di Nusinow Maria Sorkin, PhD, ha identificato un nuovo complesso proteico nelle piante che regola la risposta della temperatura dall’orologio circadiano. Poiché il cambiamento climatico influenza i modelli di temperatura giornalieri e stagionali, come notti e inverni più caldi, è fondamentale comprendere meglio come le piante interpretano e reagiscono ai segnali termici. Le loro scoperte “I GENI REGOLATI DAL FREDDO 27 e 28 antagonizzano l’attività trascrizionale del complesso circadiano RVE8/LNK1/LNK2,” sono stati recentemente pubblicati sulla rivista scientifica Fisiologia vegetale.

“L’orologio è essenziale affinché le piante rispondano correttamente agli stimoli di temperatura”, ha scritto il primo autore Sorkin, e gli scienziati hanno scoperto una varietà di modi in cui l’orologio circadiano aiuta le piante ad acclimatarsi ai cambiamenti di temperatura e sopravvivere allo stress, specialmente in specie modello come Arabidopsis. “L’orologio circadiano è entrato Arabidopsis è ben studiato”, ha affermato Sorkin, “quindi la parte più entusiasmante di questo progetto è stata trovare un nuovissimo complesso proteico che regola le risposte di temperatura. Nessun altro aveva scoperto questa interazione, nemmeno in un sistema consolidato”. Il complesso comprende tre proteine ​​che interagiscono la sera per adattarsi a temperature più fresche. Il team di ricerca ha identificato in modo importante la connessione meccanicistica tra queste proteine ​​e l’ora specifica del giorno in cui avvengono le loro interazioni.

Sorkin ha fatto di tutto per scoprire come questi tre “pezzi del puzzle” proteici si uniscono”, ha detto Nusinow. “Siamo sempre alla ricerca di complessi proteici nel nostro lavoro, ma non sappiamo come interagiranno. La dedizione di Maria ha risolto questo enigma”, ha continuato. Le loro scoperte sono il risultato di tre anni di duro lavoro – a volte in orari strani a tarda notte e al mattino presto – per demistificare come e quando queste proteine ​​lavorano insieme. Il team “ha visto nuovi complessi formati quando abbiamo condotto i nostri esperimenti in diversi momenti della giornata”, ha commentato Nusinow, “anche a poche ore di distanza l’uno dall’altro”.

Gli esperimenti del ricercatore hanno coinvolto la collaborazione con la Proteomics & Mass Spectrometry Facility (PMSF) del Danforth Center e il team di crescita delle piante. Il PMSF ha utilizzato una strumentazione all’avanguardia per identificare centinaia di potenziali proteine ​​da esplorare per il team. Inoltre, i collaboratori dell’Università di Friburgo in Germania, il Plant-Environment Signaling Group dell’Università di Utrecht e la Fundación Instituto Leloir, Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires-Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas in Argentina, hanno generosamente condiviso materiale vegetale per l’analisi di queste proteine.

Il laboratorio Nusinow è entusiasta di continuare a studiare questo complesso proteico a diverse temperature con Stefanie King, coautrice e studentessa del secondo anno alla Washington University di St. Louis. “Sono grato di imparare da Maria e dagli esperimenti di progettazione per osservare la struttura e la regolamentazione del complesso nel suo insieme”, ha detto King. Ora che i ricercatori hanno dimostrato che il complesso proteico interagisce in momenti specifici della giornata, sono interessati a comprendere ulteriormente l’interazione a temperature variabili. Inoltre, Stefanie non vede l’ora di fare da mentore a uno stagista NSF REU in queste tecniche durante l’estate.

Questo lavoro è stato sostenuto dalla National Science Foundation, dal National Institute of Health, dalla William H. Danforth Plant Science Fellowship presso il Danforth Plant Science Center, dalla William H. Danforth Plant Science Fellowship della Washington University di St. Louis, dalla German Research Foundation e l’Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica.



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