I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Un respiro su 10 contiene ossigeno generato dal meccanismo cellulare nelle alghe microscopiche – ScienceDaily

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Fai un respiro profondo. Ora prendine altri nove. Secondo una nuova ricerca, la quantità di ossigeno in uno di quei 10 respiri è stata resa possibile grazie a un meccanismo cellulare recentemente identificato che promuove la fotosintesi nel fitoplancton marino.

Descritto come “rivoluzionario” da un team di ricercatori della Scripps Institution of Oceanography della UC San Diego, questo processo precedentemente sconosciuto rappresenta tra il 7% e il 25% di tutto l’ossigeno prodotto e il carbonio fissato nell’oceano. Considerando anche la fotosintesi che si verifica sulla terraferma, i ricercatori hanno stimato che questo meccanismo potrebbe essere responsabile della generazione fino al 12% dell’ossigeno dell’intero pianeta.

Gli scienziati hanno da tempo riconosciuto l’importanza del fitoplancton – organismi microscopici che si spostano negli ambienti acquatici – grazie alla loro capacità di fotosintetizzare. Queste minuscole alghe oceaniche costituiscono la base della rete alimentare acquatica e si stima che producano circa il 50% dell’ossigeno presente sulla Terra.

Il nuovo studio, pubblicato il 31 maggio sulla rivista Biologia attualeidentifica come un enzima di pompaggio protonico (noto come VHA) aiuti nella produzione globale di ossigeno e nella fissazione del carbonio dal fitoplancton.

“Questo studio rappresenta una svolta nella nostra comprensione del fitoplancton marino”, ha affermato l’autore principale Daniel Yee, che ha condotto la ricerca mentre era studente di dottorato presso Scripps Oceanography e attualmente è ricercatore post-dottorato congiunto presso il Laboratorio europeo di biologia molecolare e l’Università di Grenoble Alpes. in Francia. “Nel corso di milioni di anni di evoluzione, queste piccole cellule nell’oceano svolgono minuscole reazioni chimiche, in particolare per produrre questo meccanismo che migliora la fotosintesi, che ha modellato la traiettoria della vita su questo pianeta”.

Lavorando a stretto contatto con il fisiologo di Scripps Martín Tresguerres, uno dei suoi co-consiglieri, e altri collaboratori di Scripps e del Lawrence Livermore National Laboratory, Yee ha svelato i complessi meccanismi interni di un gruppo specifico di fitoplancton noto come diatomee, che sono alghe unicellulari famose per le loro pareti cellulari ornamentali fatte di silice.

Comprensione dell’enzima “pompa protonica”.

Precedenti ricerche nel Tresguerres Lab hanno lavorato per identificare come il VHA viene utilizzato da una varietà di organismi in processi critici per la vita negli oceani. Questo enzima è presente in quasi tutte le forme di vita, dall’uomo alle alghe unicellulari, e il suo ruolo fondamentale è quello di modificare il livello di pH dell’ambiente circostante.

“Immaginiamo le proteine ​​come blocchi Lego”, ha spiegato Tresguerres, coautore dello studio. “Le proteine ​​fanno sempre la stessa cosa, ma a seconda delle altre proteine ​​con cui sono accoppiate, possono svolgere una funzione molto diversa”.

Negli esseri umani, l’enzima aiuta i reni a regolare le funzioni del sangue e delle urine. Le vongole giganti usano l’enzima per dissolvere le barriere coralline, dove secernono un acido che perfora la barriera corallina per ripararsi. I coralli usano l’enzima per promuovere la fotosintesi tramite le loro alghe simbiotiche, mentre i vermi di acque profonde conosciuti come Osedax usalo per dissolvere le ossa dei mammiferi marini, come le balene, in modo che possano consumarle. L’enzima è presente anche nelle branchie di squali e razze, dove fa parte di un meccanismo che regola la chimica del sangue. E negli occhi dei pesci, la pompa protonica aiuta a fornire ossigeno che migliora la vista.

Guardando questa ricerca precedente, Yee si chiedeva come l’enzima VHA venisse utilizzato nel fitoplancton. Ha deciso di rispondere a questa domanda combinando tecniche di microscopia ad alta tecnologia nel Tresguerres Lab e strumenti genetici sviluppati nel laboratorio del defunto scienziato di Scripps Mark Hildebrand, che era uno dei maggiori esperti di diatomee e uno dei co-consulenti di Yee.

Utilizzando questi strumenti, è stato in grado di etichettare la pompa protonica con un’etichetta verde fluorescente e localizzarla con precisione attorno ai cloroplasti, noti come “organelli” o strutture specializzate all’interno delle cellule di diatomee. I cloroplasti delle diatomee sono circondati da una membrana aggiuntiva rispetto ad altre alghe, avvolgendo lo spazio in cui l’anidride carbonica e l’energia luminosa vengono convertite in composti organici e rilasciate come ossigeno.

“Siamo stati in grado di generare queste immagini che mostrano la proteina di interesse e dove si trova all’interno di una cellula con molte membrane”, ha detto Yee. “In combinazione con esperimenti dettagliati per quantificare la fotosintesi, abbiamo scoperto che questa proteina sta effettivamente promuovendo la fotosintesi fornendo più anidride carbonica, che è ciò che il cloroplasto usa per produrre molecole di carbonio più complesse, come gli zuccheri, producendo anche più ossigeno come by- Prodotto.”

Connessione all’evoluzione

Una volta stabilito il meccanismo sottostante, il team è stato in grado di collegarlo a molteplici aspetti dell’evoluzione. Le diatomee sono state derivate da un evento simbiotico tra un protozoo e un’alga circa 250 milioni di anni fa che è culminato nella fusione dei due organismi in uno, nota come simbiogenesi. Gli autori sottolineano che il processo di una cellula che consuma un’altra, noto come fagocitosi, è molto diffuso in natura. La fagocitosi si basa sulla pompa protonica per digerire la cellula che funge da fonte di cibo. Tuttavia, nel caso delle diatomee, si è verificato qualcosa di speciale in cui la cellula che è stata mangiata non è stata completamente digerita.

“Invece di una cellula che digeriva l’altra, l’acidificazione guidata dalla pompa protonica del predatore ha finito per promuovere la fotosintesi da parte della preda ingerita”, ha detto Tresguerres. “Nel corso del tempo evolutivo, questi due organismi separati si sono fusi in uno, per quello che ora chiamiamo diatomee”.

Non tutte le alghe hanno questo meccanismo, quindi gli autori pensano che questa pompa protonica abbia dato alle diatomee un vantaggio nella fotosintesi. Notano anche che quando le diatomee hanno avuto origine 250 milioni di anni fa, c’è stato un grande aumento di ossigeno nell’atmosfera, e il meccanismo appena scoperto nelle alghe potrebbe aver avuto un ruolo in questo.

Si ritiene che la maggior parte dei combustibili fossili estratti dal suolo abbia avuto origine dalla trasformazione della biomassa che è affondata sul fondo dell’oceano, comprese le diatomee, nel corso di milioni di anni, con la conseguente formazione di riserve di petrolio. I ricercatori sperano che il loro studio possa fornire ispirazione per approcci biotecnologici per migliorare la fotosintesi, il sequestro del carbonio e la produzione di biodiesel. Inoltre, pensano che contribuirà a una migliore comprensione dei cicli biogeochimici globali, delle interazioni ecologiche e degli impatti delle fluttuazioni ambientali, come il cambiamento climatico.

“Questo è uno degli studi più entusiasmanti nel campo della simbiosi degli ultimi decenni e avrà un grande impatto sulla ricerca futura in tutto il mondo”, ha affermato Tresguerres.

Altri coautori includono Raffaela Abbriano, Bethany Shimasaki, Maria Vernet, Greg Mitchell e il defunto Mark Hildebrand di Scripps Oceanography; Ty Samo, Xavier Mayali e Peter Weber del Lawrence Livermore National Laboratory; e Johan Decelle dell’Università di Grenoble Alpes.

Gli autori non hanno ricevuto alcun finanziamento per questo studio. Gli studi di dottorato di Yee alla Scripps Oceanography sono stati sostenuti dalla Scripps Fellowship, dalla borsa di studio NIH e dalla Ralph Lewin Graduate Fellowship. I fondi di Arthur M. e Kate E. Tode Research Endowment in Marine Biological Sciences della UC San Diego hanno sostenuto l’acquisto di un microscopio che era essenziale per la ricerca.



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