I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Come il movimento del DNA controlla l’attività genica

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L’esecuzione di scienze all’avanguardia richiede di pensare fuori dagli schemi e di riunire diverse discipline scientifiche. A volte questo significa anche essere nel posto giusto al momento giusto. Per David Brückner, ricercatore post-dottorato e borsista NOMIS presso ISTA, tutte le cose sopra menzionate sono diventate effettive quando ha assistito a una conferenza nel campus del professor Thomas Gregor dell’Università di Princeton. Ispirato dal discorso, Brückner ha proposto un’idea: interpretare fisicamente i set di dati specifici presentati da Gregor. Ora, i risultati della loro collaborazione sono pubblicati in Scienza. Evidenziano il movimento stocastico (casuale) di due specifici elementi genici su un cromosoma, che devono entrare in contatto affinché il gene diventi attivo nello spazio 3D.

Come il DNA si inserisce nel nucleo di una cellula

Gli organismi viventi come gli umani sono costruiti su geni immagazzinati nel DNA, il nostro progetto molecolare. Il DNA è un polimero, un’enorme molecola di singole parti più piccole (monomeri). Si trova nel nucleo di ogni cellula. “A seconda dell’organismo, il polimero del DNA può essere lungo fino a metri, ma la dimensione del nucleo è dell’ordine dei micron”, spiega Brückner. Per adattarsi al minuscolo nucleo, il DNA viene compattato avvolgendolo come su una bobina e ulteriormente compresso nella ben nota forma dei cromosomi, che tutti abbiamo incontrato in un libro di testo di biologia.

“Nonostante siano fortemente condensati, i cromosomi non sono statici; si muovono continuamente”, continua il fisico. Queste dinamiche sono molto importanti. Ogni volta che un gene specifico deve essere attivato, due regioni del polimero chiamate “potenziatore” e “promotore” devono entrare in stretto contatto e legarsi l’una all’altra. Solo quando ciò accade, un macchinario cellulare legge le informazioni del gene e forma la molecola di RNA, che alla fine dà origine a proteine ​​essenziali per tutti i processi richiesti da un organismo vivente.

A seconda dell’organismo, l’enhancer e il promotore possono essere piuttosto distanti l’uno dall’altro sul cromosoma. “Con i metodi utilizzati in precedenza, era possibile ottenere una visione statica della distanza tra questi elementi, ma non di come il sistema si evolve nel tempo”, spiega Brückner. Incuriositi da queste informazioni mancanti, gli scienziati hanno deciso di dare uno sguardo dinamico a come questi elementi sono organizzati e come si muovono nello spazio 3D in tempo reale.

Visualizzazione delle regioni geniche

Per raggiungere questo obiettivo, gli scienziati sperimentali di Princeton hanno stabilito un metodo per tracciare questi due elementi del DNA per un certo periodo di tempo in un embrione di mosca. Attraverso la manipolazione genetica, gli elementi del DNA sono stati etichettati in modo fluorescente, con la regione del potenziatore illuminata in verde e il promotore in blu. Utilizzando l’imaging dal vivo (microscopia time-lapse di cellule viventi) gli scienziati sono stati in grado di visualizzare i punti fluorescenti negli embrioni di mosca per vedere come si muovevano per trovarsi l’un l’altro.

Una volta che i due punti si sono avvicinati, il gene è stato attivato e si è accesa un’ulteriore luce rossa poiché anche l’RNA è stato contrassegnato con fluorofori rossi. Brückner aggiunge con entusiasmo: “Abbiamo avuto una lettura visiva di quando il potenziatore e il promotore sono entrati in contatto. Questo ci ha fornito molte informazioni sulle loro traiettorie”.

Il DNA è densamente imballato e mostra un movimento rapido

La sfida quindi era come analizzare questo enorme set di dati di movimento stocastico. Il suo background in fisica teorica ha permesso a Brückner di estrarre statistiche per comprendere il comportamento tipico del sistema. Ha applicato due modelli fisici diversi e semplificati per tagliare i dati.

Uno era il modello Rouse. Assume che ogni monomero del polimero sia una molla elastica. Prevede una struttura sciolta e una rapida diffusione: un movimento casuale, in cui occasionalmente le regioni geniche si incontrano. L’altro modello è chiamato “globulo frattale”. Prevede una struttura molto compatta e quindi una diffusione lenta. “Sorprendentemente, abbiamo scoperto nei dati che il sistema è descritto da una combinazione di questi due modelli: una struttura altamente densa che ci si aspetterebbe basata sul modello del globulo frattale e la diffusione descritta dalle statistiche del modello di Rouse”. Brückner spiega.

A causa della combinazione di impaccamento denso e movimento veloce, il legame di queste due regioni geniche dipende molto meno dalla loro distanza lungo il cromosoma di quanto previsto in precedenza. “Se un tale sistema è sempre in uno stato fluido e dinamico, la comunicazione a lunga distanza è molto meglio di quanto avremmo potuto pensare”, aggiunge Brückner.

Questo studio riunisce i mondi della biologia e della fisica. Per i fisici è interessante, perché gli scienziati hanno testato la dinamica di un sistema biologico complesso con teorie fisiche che esistono da molto tempo; e per i biologi, fornisce approfondimenti sulle caratteristiche di un cromosoma, che potrebbero aiutare a comprendere l’interazione genica e l’attivazione genica in modo più dettagliato.



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