Danni al DNA riparati da enzimi antiossidanti — ScienceDaily

Punti riassuntivi

• Il nucleo umano è metabolicamente attivo, secondo i risultati di un nuovo studio in Molecular Systems Biology condotto da ricercatori del CRG di Barcellona e del CeMM/Università di Medicina di Vienna,

• In uno stato di crisi, come un danno diffuso al DNA, il nucleo si protegge mediante meccanismi mitocondriali appropriati per eseguire riparazioni urgenti che minacciano l’integrità del genoma

• I risultati rappresentano un cambio di paradigma perché il nucleo è stato storicamente considerato metabolicamente inerte, importando tutte le sue esigenze attraverso catene di approvvigionamento nel citoplasma

• Il cancro dirotta il metabolismo cellulare per una crescita senza restrizioni. I risultati possono aiutare a guidare le linee future della ricerca sul cancro offrendo nuovi indizi per superare la resistenza ai farmaci e, infine, la progettazione di nuovi trattamenti

Testo principale

Una tipica cellula umana è metabolicamente attiva, ruggente con reazioni chimiche che convertono i nutrienti in energia e prodotti utili che sostengono la vita. Queste reazioni creano anche specie reattive dell’ossigeno, sottoprodotti pericolosi come il perossido di idrogeno che danneggiano i mattoni del DNA nello stesso modo in cui l’ossigeno e l’acqua corrodono il metallo e formano la ruggine. Proprio come gli edifici crollano per l’effetto cumulativo della ruggine, le specie reattive dell’ossigeno minacciano l’integrità di un genoma.

Si pensa che le cellule bilancino delicatamente i loro bisogni energetici ed evitino di danneggiare il DNA contenendo l’attività metabolica al di fuori del nucleo e all’interno del citoplasma e dei mitocondri. Gli enzimi antiossidanti vengono impiegati per assorbire le specie reattive dell’ossigeno alla loro fonte prima che raggiungano il DNA, una strategia difensiva che protegge i circa 3 miliardi di nucleotidi da mutazioni potenzialmente catastrofiche. Se il danno al DNA si verifica comunque, le cellule si fermano momentaneamente ed eseguono riparazioni, sintetizzando nuovi elementi costitutivi e colmando le lacune.

Nonostante il ruolo centrale del metabolismo cellulare nel mantenimento dell’integrità del genoma, non sono stati condotti studi sistematici e imparziali su come le perturbazioni metaboliche influenzino il danno al DNA e il processo di riparazione. Ciò è particolarmente importante per malattie come il cancro, caratterizzate dalla loro capacità di dirottare i processi metabolici per una crescita illimitata.

Un gruppo di ricerca guidato da Sara Sdelci del Center for Genomic Regulation (CRG) di Barcellona e Joanna Loizou del CeMM Research Center for Molecular Medicine dell’Accademia austriaca delle scienze di Vienna e dell’Università di medicina di Vienna ha affrontato questa sfida svolgendo diverse esperimenti per identificare quali enzimi e processi metabolici sono essenziali per la risposta al danno del DNA di una cellula. I risultati sono stati pubblicati oggi sulla rivista Molecular Systems Biology.

I ricercatori hanno indotto sperimentalmente danni al DNA nelle linee cellulari umane utilizzando un comune farmaco chemioterapico noto come etoposide. L’etoposide agisce rompendo i filamenti di DNA e bloccando un enzima che aiuta a riparare il danno. Sorprendentemente, l’induzione del danno al DNA ha provocato la generazione e l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno all’interno del nucleo. I ricercatori hanno osservato che gli enzimi respiratori cellulari, una delle principali fonti di specie reattive dell’ossigeno, si sono trasferiti dai mitocondri al nucleo in risposta al danno al DNA.

I risultati rappresentano un cambio di paradigma nella biologia cellulare perché suggeriscono che il nucleo è metabolicamente attivo. “Dove c’è fumo c’è fuoco, e dove ci sono specie reattive dell’ossigeno ci sono enzimi metabolici all’opera. Storicamente, abbiamo pensato al nucleo come a un organello metabolicamente inerte che importa tutti i suoi bisogni dal citoplasma, ma il nostro studio dimostra che un altro tipo del metabolismo esiste nelle cellule e si trova nel nucleo”, afferma la dott.ssa Sara Sdelci, autrice corrispondente dello studio e leader del gruppo presso il Center for Genomic Regulation.

I ricercatori hanno anche utilizzato CRISPR-Cas9 per identificare tutti i geni metabolici importanti per la sopravvivenza cellulare in questo scenario. Questi esperimenti hanno rivelato che le cellule ordinano all’enzima PRDX1, un enzima antiossidante che si trova normalmente anche nei mitocondri, di viaggiare verso il nucleo e di eliminare le specie reattive dell’ossigeno presenti per prevenire ulteriori danni. È stato anche scoperto che PRDX1 ripara il danno regolando la disponibilità cellulare di aspartato, una materia prima fondamentale per la sintesi dei nucleotidi, i mattoni del DNA.

“PRDX1 è come un robot pulitore di piscine. È noto che le cellule lo usano per mantenere le loro parti interne ‘pulite’ e prevenire l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno, ma mai prima d’ora a livello nucleare. Questa è la prova che, in uno stato di crisi, il nucleo risponde appropriandosi del macchinario mitocondriale e stabilisce una politica di rapida industrializzazione di emergenza”, afferma il dott. Sdelci.

I risultati possono guidare le linee future della ricerca sul cancro. Alcuni farmaci antitumorali, come l’etoposide utilizzato in questo studio, uccidono le cellule tumorali danneggiandone il DNA e inibendo il processo di riparazione. Se si accumula abbastanza danno, la cellula tumorale avvia un processo in cui si autodistrugge.

Durante i loro esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che l’eliminazione dei geni metabolici critici per la respirazione cellulare – il processo che genera energia dall’ossigeno e dai nutrienti – ha reso le normali cellule sane resistenti all’etoposide. La scoperta è importante perché molte cellule tumorali sono glicolitiche, il che significa che anche in presenza di ossigeno generano energia senza fare respirazione cellulare. Ciò significa che l’etoposide e altre chemioterapie con un meccanismo simile hanno probabilmente un effetto limitato nel trattamento dei tumori glicolitici.

Gli autori dello studio chiedono l’esplorazione di nuove strategie come il doppio trattamento che combina etoposide con farmaci che aumentano anche la generazione di specie reattive dell’ossigeno per superare la resistenza ai farmaci e uccidere le cellule tumorali più velocemente. Ipotizzano inoltre che la combinazione di etoposide con inibitori dei processi di sintesi dei nucleotidi potrebbe potenziare l’effetto del farmaco prevenendo la riparazione del danno al DNA e garantendo la corretta autodistruzione delle cellule tumorali.

La dott.ssa Joanna Loizou, autrice corrispondente e capogruppo presso il Centro di medicina molecolare e l’Università di medicina di Vienna, sottolinea il valore dell’adozione di approcci basati sui dati per scoprire nuovi processi biologici. “Utilizzando tecnologie imparziali come lo screening CRISPR-Cas9 e la metabolomica, abbiamo appreso come i due processi cellulari fondamentali della riparazione del DNA e del metabolismo si intrecciano.” I nostri risultati fanno luce su come il targeting di questi due percorsi nel cancro potrebbe migliorare i risultati terapeutici per i pazienti.