Un team di ricercatori del Baylor College of Medicine sta guadagnando terreno nella ricerca di soluzioni al problema globale della resistenza batterica agli antibiotici, responsabile di quasi 1,3 milioni di morti nel 2019.
Il team riferisce sul diario I progressi della scienza un farmaco che, nelle colture di laboratorio e nei modelli animali, riduce significativamente la capacità dei batteri di sviluppare resistenza agli antibiotici, che potrebbe prolungare l’efficacia degli antibiotici. Il farmaco, chiamato dequalinio cloruro (DEQ), è una prova di concetto per i farmaci che rallentano l’evoluzione.
“La maggior parte delle persone con infezioni batteriche migliora dopo aver completato il trattamento antibiotico, ma ci sono anche molti casi in cui le persone declinano perché i batteri sviluppano resistenza all’antibiotico, che quindi non può più uccidere i batteri”, ha detto l’autore corrispondente Dr. Susan M. Rosenberg, Ben F. Love Chair in Cancer Research e professore di genetica molecolare e umana, biochimica e biologia molecolare e virologia molecolare e microbiologia presso Baylor. È anche leader del programma nel Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center (DLDCCC) di Baylor.
In questo studio, Rosenberg e i suoi colleghi hanno cercato farmaci che potessero prevenire o rallentare Escherichia coli i batteri sviluppano resistenza a due antibiotici se esposti a un terzo antibiotico, la ciprofloxacina (cipro), il secondo antibiotico più prescritto negli Stati Uniti e uno associato ad alti tassi di resistenza batterica.
La resistenza è causata da nuove mutazioni genetiche che si verificano nei batteri durante l’infezione. Il farmaco DEQ riduce la velocità con cui si formano nuove mutazioni nei batteri, trova il team.
Il lavoro precedente del laboratorio Rosenberg aveva dimostrato che le colture batteriche nel laboratorio esposte al cipro alzavano il tasso di mutazione. Hanno trovato un “programma” mutazionale che viene attivato dalle risposte allo stress batterico. Le risposte allo stress sono programmi genetici che istruiscono le cellule ad aumentare la produzione di molecole protettive durante lo stress, compreso lo stress da basse concentrazioni di cipro. Basse concentrazioni si verificano all’inizio e alla fine delle terapie antibiotiche e se le dosi vengono dimenticate.
Le stesse risposte allo stress aumentano anche la capacità di produrre mutazioni genetiche, hanno dimostrato il gruppo Rosenberg, poi molti altri laboratori. Alcune delle mutazioni possono conferire resistenza al cipro, mentre altre mutazioni possono consentire la resistenza agli antibiotici non ancora riscontrati. I processi che generano mutazioni attivati dalle risposte allo stress sono chiamati meccanismi di mutazione indotti dallo stress.
I batteri con mutazioni di resistenza agli antibiotici possono quindi sostenere un’infezione in presenza di cipro. Questo studio è il primo a dimostrare che nelle infezioni animali trattate con cipro, i batteri attivano un noto processo mutazionale genetico indotto dallo stress. La resistenza alla cipro si verifica principalmente dai batteri che sviluppano nuove mutazioni, sia clinicamente che in laboratorio, piuttosto che acquisendo geni che conferiscono resistenza agli antibiotici da altri batteri.
Cercando di prevenire lo sviluppo della resistenza agli antibiotici, i ricercatori hanno esaminato 1.120 farmaci approvati per uso umano per la loro capacità di ridurre la principale risposta allo stress batterico, che hanno dimostrato contrastare l’emergere di mutazioni di resistenza. Inoltre, e controintuitivamente, volevano farmaci “invisibili” che non rallentassero la proliferazione batterica, conferendo un vantaggio di crescita a qualsiasi mutante batterico che resistesse al farmaco stesso che rallenta la mutazione. Cioè, farmaci che non sono antibiotici stessi.
“Abbiamo scoperto che DEQ soddisfaceva entrambi i requisiti. Dato insieme a cipro, DEQ ha ridotto lo sviluppo di mutazioni che conferiscono resistenza agli antibiotici, sia nelle colture di laboratorio che in modelli animali di infezione, e i batteri non hanno sviluppato resistenza a DEQ”, ha affermato il primo autore Yin Zhai, un associato post-dottorato nel laboratorio Rosenberg. “Inoltre, abbiamo ottenuto questo effetto di rallentamento della mutazione a basse concentrazioni di DEQ, il che è promettente per i pazienti. Sono necessari futuri studi clinici per valutare la capacità del DEQ di rallentare la resistenza batterica agli antibiotici nei pazienti”.
Altri contributori a questo lavoro includono John P. Pribis, Sean W. Dooling, Libertad Garcia-Villada, PJ Minnick, Jun Xia, Jingjing Liu, Qian Mei, Devon M. Fitzgerald, Christophe Herman, PJ Hastings e Mauro Costa-Mattioli. Gli autori sono affiliati a una o più delle seguenti istituzioni: Baylor College of Medicine, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center e Rice University.
Questo lavoro è stato sostenuto dai NIH Director Pioneer Awards DP1-AI52073 e DP1-AG072751, e NIH concede R35-GM122598 e R01-CA250905, P30-AI036211, P30-CA125123 e S10-RR024574, il Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center e il John Consorzio per la genomica chimica della costa del Golfo di S. Dunn. Ulteriore supporto è stato fornito dai premi LB595 e LB692 e NIH/NIEHS R00ES033259 dello Stato del Nebraska.
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