Un tipo di chimica recentemente descritto nei funghi è sia sorprendentemente comune che probabilmente coinvolge enzimi altamente reattivi, due tratti che rendono i geni coinvolti utili indicazioni che indicano un potenziale tesoro di composti biologici con applicazioni mediche e chimiche.
Era anche quasi invisibile agli scienziati fino ad ora.
Negli ultimi 15 anni, la caccia alle molecole di organismi viventi, molte promettenti come farmaci, agenti antimicrobici, catalizzatori chimici e persino additivi alimentari, si è basata su algoritmi informatici addestrati a cercare nel DNA di batteri, funghi e piante i geni che producono enzimi noti per guidare processi biologici che si traducono in composti interessanti.
“Il campo ha colpito un muro nei primi anni 2000, quando il processo di scoperta consisteva nell’estrarre cose dai funghi e vedere cosa facevano quegli estratti. Ma abbiamo continuato a riscoprire le stesse cose”, afferma Grant Nickles, uno studente laureato nel laboratorio di Nancy Keller, professore di microbiologia medica e immunologia. “Man mano che imparavamo di più sui geni che rendono questi fantastici prodotti naturali, abbiamo progettato algoritmi in grado di cercarli, trovare obiettivi e rendere il processo molto più efficiente”.
Quel metodo ha anche colpito una sorta di muro perché gli algoritmi avevano occhi solo per determinati tipi di geni.
“I principali algoritmi realizzati per trovare prodotti naturali funzionano alla grande, ma sono focalizzati su geni correlati a tre enzimi della spina dorsale canonici”, afferma Keller. “Ci sono stati miglioramenti incrementali a quegli algoritmi, ma puoi solo cercare gli stessi genomi per geni simili così tante volte prima di riscoprire, ancora una volta, le stesse cose”.
Nel 2005, una comunità di ricercatori ha sequenziato il genoma di Aspergillus fumigatoun fungo che può infettare le persone con un sistema immunitario compromesso.
“La prima sequenza mi ha fatto rizzare i peli sulle braccia”, dice Keller. “C’erano così tanti gruppi di geni del tipo che producono questi enzimi della spina dorsale che producono interessanti metaboliti secondari. Ho detto, ‘Oh! Ci sono molti più prodotti naturali nei funghi di quanto avremmo mai potuto immaginare.'”
Nella ricerca successiva, il laboratorio di Keller ha scoperto almeno un gruppo di geni coinvolti nei processi biochimici che dipendono da un enzima della spina dorsale chiamato isocyanide sintasi, che non è uno dei tre enzimi “canonici” noti per essere comuni cavalli da lavoro chimici tra batteri e funghi.
Questo mese, Nickles, Keller e collaboratori hanno pubblicato un nuovo studio sulla rivista Ricerca sugli acidi nucleici in cui descrivono un nuovo algoritmo che hanno creato per cercare nei genomi fungini i gruppi di geni, chiamati cluster di geni biosintetici, che sintetizzano l’isocianato per svolgere il loro lavoro.
“Ho eseguito il nuovo algoritmo su ogni genoma fungino che sono riuscito a trovare su Internet – circa 3.300 specie – e ho scoperto che questa è la quinta classe più grande di prodotti naturali prodotti dai funghi”, afferma Nickles. “Ed era quasi completamente invisibile prima di questo studio.”
Più di 1.300 specie fungine hanno gruppi di geni incentrati sulla chimica degli isocianati.
“È così probabile che questi gruppi di geni stiano producendo qualcosa di utile per il fungo, o sarebbe difficile spiegare perché questi geni sono così comuni e conservati nei genomi di così tante specie”, afferma Milton Drott, coautore del nuovo studio ed ex membro del laboratorio di Keller che ora lavora come patologo vegetale presso il Cereal Disease Lab del Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti. “Quello che abbiamo creato è un atlante di quei gruppi di geni. Puoi iniziare a vedere modelli interessanti lì che indicano dove cercare prima funzioni significative”.
In cima alla lista di Keller ci saranno i cluster in cui i geni circostanti sono quelli noti per personalizzare gli enzimi per scopi diversi o trasportarli in posizioni specifiche o geni “promotori” che accendono o spengono l’interruttore per la produzione di enzimi in base alle condizioni nelle loro cellule.
“Stiamo cercando l’unicità”, afferma Keller, il cui lavoro è supportato dal National Institutes of Health e che è co-fondatore di un’azienda, Terra Bioforge, che produce utili prodotti naturali scoperti nei microbi. “Combinazioni uniche di geni membri in un cluster possono dirci qualcosa sull’attività della struttura. Ma la mia aspettativa è che non saremo gli unici a guardare”.
I ricercatori hanno catalogato le loro scoperte fungine su un sito Web ricercabile creato dal coautore Brandon Oestereicher, il che significa che molti altri laboratori non dovranno nemmeno eseguire una ricerca algoritmica, un processo pesante in termini di risorse che ha richiesto l’aiuto dell’High Throughput Computing Center di UW-Madison.
“I laboratori con una specie di fungo preferita – non è insolito per le persone nel nostro campo, che si concentrano su una specie o su una gamma ristretta di specie – possono cercare le loro specie sul sito Web e ottenere informazioni sufficienti sui gruppi di geni per iniziare il proprio lavoro sugli isocianadi”, afferma Drott.
Quella ricerca può rivelare composti naturali con grandi benefici per la società – farmaci antibatterici, pesticidi, nuovi catalizzatori per la chimica industriale e farmaceutica – ma i prodotti e gli scopi di questa nuova chimica biologica sono ancora in gran parte sconosciuti. Il laboratorio di Drott studia i membri del genere fungino Fusario che causano la peronospora nei cereali come l’orzo e il grano. Hanno anche cluster di geni biosintetici di isocianato.
“Questo è entusiasmante per il nostro lavoro, perché questi gruppi di geni possono svolgere un ruolo in quella patogenicità e possono fornire una via per controllare l’agente patogeno”, afferma Drott. “Sappiamo così poco su cosa possono fare gli isocianati, però, che non sappiamo proprio cosa troveremo. Almeno ora sappiamo da dove iniziare a cercare”.
Questa ricerca è stata supportata da sovvenzioni del National Institutes of Health (2R01GM112739-05A1 e T32 GM135066), della National Science Foundation (Graduate Research Fellowship 2137424) e del Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
