Il virus dell’influenza (influenza) è costantemente sottoposto a un processo di evoluzione e adattamento attraverso l’acquisizione di nuove mutazioni. Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno aggiunto un nuovo livello di comprensione per spiegare perché e come cambiano i virus dell’influenza. Il modello della “sopravvivenza dell’accessibile” fornisce una visione complementare al più ampiamente riconosciuto modo di evolversi della “sopravvivenza del più adatto”. Il lavoro è stato pubblicato oggi su Science Advances.
I virus subiscono un rapido flusso evolutivo a causa di costanti mutazioni genetiche. Questo flusso rapido è il motivo per cui le persone ricevono un vaccino antinfluenzale ogni anno, poiché dobbiamo affrontare l’ultima variante influenzale che è emersa come il ceppo dominante. Spesso vediamo queste mutazioni nel contesto del pensiero evoluzionistico tradizionale, in cui l’idoneità delle varianti determina quale virus mutato emerge come ceppo dominante in una popolazione. Il team di St. Jude ha studiato questa teoria e ha definito un principio evolutivo alternativo, che secondo loro è un motore chiave dell’evoluzione, chiamato “variante di accessibilità”.
La ricerca, guidata da Alexander Gunnarsson, Ph.D., e M. Madan Babu, Ph.D., St. Jude Department of Structural Biology and Center of Excellence for Data-Driven Discovery, ha comportato la creazione di un modello di accessibilità mutazionale per aiutare prevedere come e perché specifiche mutazioni emergono in una popolazione durante l’evoluzione virale.
Il ruolo non apprezzato dell’accessibilità delle varianti
L’alfabeto genomico ha solo quattro lettere che rappresentano i nucleotidi: (A) denosina, (T) imina, (G) uanina e (C) itosina. I gruppi di tre nucleotidi all’interno di un gene codificante una proteina sono chiamati codone. I codoni agiscono come una ricetta per assemblare le proteine, codificando per uno specifico amminoacido. Le mutazioni si verificano quando i nucleotidi vengono alterati, ad esempio durante la replicazione. Questa alterazione porta a un diverso aminoacido utilizzato per produrre la proteina. Ma non tutte le mutazioni hanno la stessa probabilità di emergere, come hanno scoperto Babu e Gunnarsson.
“Il processo di replicazione genetica ha pregiudizi intrinseci, come la relativa facilità di mutare una A in una C piuttosto che in una G”, ha spiegato Babu. “Ciò significa che il pool di mutanti con questa mutazione da A a C è più ampio e le varianti sopravvissute emergeranno prevalentemente da quel particolare pool, anche se potrebbe esserci una sequenza più adatta con una mutazione da A a G”.
Utilizzando il virus dell’influenza come caso di studio, Gunnarsson e Babu hanno tradotto questo concetto in un modello matematico. Il loro modello consente ai ricercatori di prevedere il percorso dell’evoluzione futura in base all’accessibilità di una mutazione. Di particolare interesse è stato esplorare come specifici siti proteici possono acquisire o perdere la capacità di essere modificati dopo aver acquisito una mutazione. Hanno quindi esaminato in che modo questo guadagno o perdita ha influenzato la funzione della proteina.
La fosforilazione è un esempio di tale modifica. Si verifica quando una molecola di fosfato viene aggiunta a specifici amminoacidi di una proteina. In termini di influenza, la fosforilazione può aiutare il virus a dirottare i percorsi molecolari dell’ospite per mediare l’infezione di successo. Tali mutazioni potrebbero essere state fondamentali per le pandemie influenzali del passato, e sono questi set di dati che Gunnarsson e Babu hanno utilizzato per sviluppare il loro modello.
L’importanza degli eventi jackpot
Il modello ha anche aiutato i ricercatori a comprendere meglio una proprietà di mutazione a lungo concettualizzata, l’evento jackpot. Si tratta di mutazioni che si verificano per caso all’inizio della crescita di una popolazione, portando a un beneficio continuo visto in tutti i discendenti. “Più un genotipo è accessibile, più frequenti sono questi eventi jackpot specifici perché è semplicemente un evento probabilistico”, ha spiegato Gunnarsson. “Se un particolare gene ha cento volte più probabilità di acquisire una mutazione specifica, vedrai che l’evento jackpot si verifica proporzionalmente più frequentemente. Questi eventi sono importanti nell’evoluzione e sono guidati principalmente dall’accessibilità delle varianti”.
È probabile che le mutazioni più accessibili siano predominanti in una popolazione anche se potrebbero non essere la mutazione più adatta. “Se la probabilità di acquisire la mutazione più adatta è una su centinaia di trilioni”, ha detto Gunnarsson, “la probabilità che raggiunga la fissazione in una popolazione, anche se è la mutazione più adatta, è bassa. Quando si hanno più istanze di mutazioni jackpot accadendo, statisticamente, la prevalenza di questa variante aumenta in modo massiccio, anche se è meno adatta rispetto a un altro mutante, più adatta ma meno accessibile”.
Approfondire la nostra comprensione del pregiudizio mutazionale e prevedere i risultati nei sistemi in evoluzione
Il concetto di accessibilità variante è elegante nella sua semplicità, ma come la maggior parte delle cose in natura, è un equilibrio di probabilità statistiche. Dall’evento di mutazione e dalle differenze nella probabilità di alcune modifiche del nucleotide alla ridondanza del codone (più codoni per lo stesso amminoacido), è un delicato equilibrio tra i componenti che guida i percorsi evolutivi.
“Promuovere la nostra comprensione dei pregiudizi mutazionali biochimici (ad esempio, durante la replicazione) nei virus può aprire nuove direzioni e possibilità perché fornirà informazioni molto migliori su come è probabile che un virus si evolva”, ha affermato Babu. In effetti, il modello viene applicato ai dati storici su come il virus dell’influenza è cambiato nel quadro dell’accessibilità mutazionale per prevedere l’evoluzione virale in modo più accurato.
La capacità di prevedere gli esiti evolutivi virali basati sull’accessibilità ha suscitato l’interesse dell’esperto di influenza Richard Webby, Ph.D., del Dipartimento di interazioni ospite-microbo di St. Jude e Direttore del Centro di collaborazione dell’Organizzazione mondiale della sanità per gli studi sull’ecologia di Influenza negli animali e negli uccelli.
“Ci sono molti scenari nella sanità pubblica in cui proviamo a prevedere il percorso evolutivo dei virus dell’influenza, inclusa la selezione dei vaccini più appropriati per la futura influenza”, ha affermato Webby. “Il modello di ‘sopravvivenza dell’accessibile’ rafforzerà queste previsioni e ci consentirà di identificare i virus che hanno maggiori probabilità di assumere tratti preoccupanti con maggiore sicurezza”.
Questo modello si applica anche oltre l’influenza o anche la virologia e guida ulteriori ricerche sui bias mutazionali in diverse malattie. Nel cancro, ad esempio, il modello può aiutare a rispondere a numerose domande sulla patologia, come il motivo per cui particolari mutazioni che guidano il cancro o la resistenza ai farmaci emergono ripetutamente.
“Il nostro modello può essere applicato per aiutare a prevedere se è probabile che un particolare tipo di mutazione emerga come driver del tumore o come mutazione resistente a un trattamento specifico”, ha affermato Babu. “Speriamo che il nostro lavoro stimolerà la ricerca sulla caratterizzazione dei bias mutazionali che guidano l’evoluzione virale e tumorale. Se riusciamo a quantificare e comprendere meglio i processi biochimici che contribuiscono al bias mutazionale, ciò sarà prezioso per prevedere gli esiti mutazionali nei sistemi genetici in evoluzione. La capacità di prevedere i risultati prima che si verifichino ci permetteranno di essere preparati quando alla fine si svilupperanno”.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
