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Sviluppati modelli predittivi basati sull’RNA — ScienceDaily

INFORMATIVA: Alcuni degli articoli che pubblichiamo provengono da fonti non in lingua italiana e vengono tradotti automaticamente per facilitarne la lettura. Se vedete che non corrispondono o non sono scritti bene, potete sempre fare riferimento all'articolo originale, il cui link è solitamente in fondo all'articolo. Grazie per la vostra comprensione.


L’intelligenza artificiale può prevedere l’attività dentro e fuori bersaglio degli strumenti CRISPR che prendono di mira l’RNA anziché il DNA, secondo una nuova ricerca pubblicata su Biotecnologie naturali.

Lo studio condotto da ricercatori della New York University, della Columbia Engineering e del New York Genome Center combina un modello di deep learning con schermi CRISPR per controllare l’espressione dei geni umani in diversi modi, ad esempio premendo un interruttore della luce per spegnerli completamente oppure utilizzando una manopola dimmer per ridurre parzialmente la loro attività. Questi precisi controlli genici potrebbero essere utilizzati per sviluppare nuove terapie basate su CRISPR.

CRISPR è una tecnologia di editing genetico con molti usi in biomedicina e oltre, dal trattamento dell’anemia falciforme alla progettazione di senape verdi più gustose. Funziona spesso prendendo di mira il DNA utilizzando un enzima chiamato Cas9. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno scoperto un altro tipo di CRISPR che invece prende di mira l’RNA usando un enzima chiamato Cas13.

I CRISPR mirati all’RNA possono essere utilizzati in un’ampia gamma di applicazioni, tra cui l’editing dell’RNA, l’abbattimento dell’RNA per bloccare l’espressione di un particolare gene e lo screening ad alto rendimento per determinare promettenti farmaci candidati. I ricercatori della NYU e del New York Genome Center hanno creato una piattaforma per schermi CRISPR mirati all’RNA utilizzando Cas13 per comprendere meglio la regolazione dell’RNA e identificare la funzione degli RNA non codificanti. Poiché l’RNA è il principale materiale genetico nei virus, tra cui SARS-CoV-2 e influenza, i CRISPR mirati all’RNA sono anche promettenti per lo sviluppo di nuovi metodi per prevenire o curare le infezioni virali. Inoltre, nelle cellule umane, quando viene espresso un gene, uno dei primi passi è la creazione di RNA dal DNA nel genoma.

Un obiettivo chiave dello studio è massimizzare l’attività dei CRISPR mirati all’RNA sull’RNA bersaglio previsto e ridurre al minimo l’attività su altri RNA che potrebbero avere effetti collaterali dannosi per la cellula. L’attività fuori bersaglio include sia le mancate corrispondenze tra la guida e l’RNA bersaglio, sia le mutazioni di inserzione e delezione. Studi precedenti sui CRISPR mirati all’RNA si sono concentrati solo sull’attività sul bersaglio e sui disallineamenti; la previsione dell’attività fuori bersaglio, in particolare le mutazioni di inserimento e delezione, non è stata ben studiata. Nelle popolazioni umane, circa una mutazione su cinque sono inserzioni o delezioni, quindi questi sono tipi importanti di potenziali fuori bersaglio da considerare per la progettazione di CRISPR.

“Simile ai CRISPR mirati al DNA come Cas9, prevediamo che i CRISPR mirati all’RNA come Cas13 avranno un impatto enorme nella biologia molecolare e nelle applicazioni biomediche nei prossimi anni”, ha affermato Neville Sanjana, professore associato di biologia alla NYU, associato professore di neuroscienze e fisiologia alla NYU Grossman School of Medicine, membro della facoltà principale del New York Genome Center e co-autore senior dello studio. “La previsione accurata della guida e l’identificazione fuori bersaglio saranno di immenso valore per questo campo e per le terapie di recente sviluppo”.

Nel loro studio in Biotecnologie naturali, Sanjana e i suoi colleghi hanno eseguito una serie di screening CRISPR mirati all’RNA in pool nelle cellule umane. Hanno misurato l’attività di 200.000 RNA guida mirati a geni essenziali nelle cellule umane, inclusi sia gli RNA guida “corrispondenza perfetta” sia le mancate corrispondenze, le inserzioni e le delezioni fuori bersaglio.

Il laboratorio di Sanjana ha collaborato con il laboratorio dell’esperto di machine learning David Knowles per progettare un modello di deep learning che hanno chiamato TIGER (Targeted Inhibition of Gene Expression tramite guide RNA design) che è stato addestrato sui dati degli schermi CRISPR. Confrontando le previsioni generate dal modello di deep learning e dai test di laboratorio su cellule umane, TIGER è stato in grado di prevedere sia l’attività sul bersaglio che quella fuori bersaglio, superando i modelli precedenti sviluppati per la progettazione della guida sul bersaglio Cas13 e fornendo il primo strumento per prevedere fuori bersaglio -attività bersaglio dei CRISPR mirati all’RNA.

“L’apprendimento automatico e il deep learning stanno dimostrando la loro forza nella genomica perché possono sfruttare gli enormi set di dati che ora possono essere generati dai moderni esperimenti ad alto rendimento. È importante sottolineare che siamo stati anche in grado di utilizzare l'”apprendimento automatico interpretabile” per capire perché il modello prevede che una guida specifica funzionerà bene”, ha affermato Knowles, assistente professore di informatica e biologia dei sistemi presso la Columbia Engineering, membro della facoltà principale presso il New York Genome Center e co-autore senior dello studio.

“La nostra precedente ricerca ha dimostrato come progettare guide Cas13 in grado di abbattere un particolare RNA. Con TIGER, ora possiamo progettare guide Cas13 che raggiungano un equilibrio tra atterramento sul bersaglio ed evitare attività fuori bersaglio”, ha affermato Hans-Hermann (Harm ) Wessels, coautore dello studio e scienziato senior presso il New York Genome Center, che in precedenza era borsista post-dottorato nel laboratorio di Sanjana.

I ricercatori hanno anche dimostrato che le previsioni off-target di TIGER possono essere utilizzate per modulare con precisione il dosaggio genico – la quantità di un particolare gene che viene espresso – consentendo l’inibizione parziale dell’espressione genica nelle cellule con guide di mismatch. Questo può essere utile per le malattie in cui ci sono troppe copie di un gene, come la sindrome di Down, alcune forme di schizofrenia, la malattia di Charcot-Marie-Tooth (una malattia nervosa ereditaria), o nei tumori in cui l’espressione genica aberrante può portare a crescita tumorale incontrollata.

“Il nostro modello di deep learning può dirci non solo come progettare un RNA guida che abbatte completamente una trascrizione, ma può anche ‘sintonizzarlo’, ad esempio facendo in modo che produca solo il 70% della trascrizione di un gene specifico”. ha affermato Andrew Stirn, uno studente di dottorato presso la Columbia Engineering e il New York Genome Center, e co-autore dello studio.

Combinando l’intelligenza artificiale con uno schermo CRISPR mirato all’RNA, i ricercatori prevedono che le previsioni di TIGER aiuteranno a evitare attività CRISPR fuori bersaglio indesiderate e stimoleranno ulteriormente lo sviluppo di una nuova generazione di terapie mirate all’RNA.

“Mentre raccogliamo set di dati più grandi dagli schermi CRISPR, le opportunità di applicare sofisticati modelli di apprendimento automatico stanno crescendo rapidamente. Siamo fortunati ad avere il laboratorio di David accanto al nostro per facilitare questa meravigliosa collaborazione interdisciplinare. E, con TIGER, possiamo prevedere fuori bersaglio e modulare con precisione il dosaggio genico che consente molte nuove entusiasmanti applicazioni per i CRISPR mirati all’RNA per la biomedicina”, ha affermato Sanjana.

Altri autori dello studio includono Alejandro Méndez-Mancilla e Sydney K. Hart della NYU e del New York Genome Center, ed Eric J. Kim della Columbia University. La ricerca è stata supportata da sovvenzioni del National Institutes of Health (DP2HG010099, R01CA218668, R01GM138635), DARPA (D18AP00053), Cancer Research Institute e Simons Foundation for Autism Research Initiative.



Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com

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