I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Alcuni ospiti hanno una “dipendenza evolutiva” dal loro microbioma

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Sappiamo da tempo che gli ospiti funzionano male senza il loro microbioma, sia che manchino specie microbiche chiave o che siano completamente privi di microbi. Questo malfunzionamento è solitamente spiegato dalla necessità che i microbi svolgano funzioni uniche e benefiche, ma l’ecologo evoluzionista Tobin Hammer dell’Università della California, Irvine, sta mettendo in dubbio questa narrazione.

In un articolo di opinione sottoposto a revisione paritaria pubblicato il 29 agosto sulla rivista Tendenze in microbiologiaHammer sostiene che, in alcuni casi, i microbi potrebbero non aiutare effettivamente i loro ospiti; invece, gli ospiti privi di microbi potrebbero non funzionare correttamente perché hanno sviluppato una dipendenza dai loro microbi. In questo caso, gli ospiti dipendono dai microbi per funzionare, ma i microbi in realtà non forniscono alcun beneficio in cambio.

La dipendenza evolutiva è talvolta chiamata anche “dipendenza evoluta” e potrebbe verificarsi in qualsiasi sistema ospite: dall’intestino umano, alle radici delle piante, ai microbi che ospitano altri microbi. Hammer lo paragona alla propria dipendenza dal caffè.

“Ho bisogno del caffè per svolgere le funzioni di base, ma ora non le svolgo meglio di prima che iniziasse la dipendenza; ho bisogno del caffè solo per tornare alla normalità”, scrive Hammer. “Lo stesso processo può verificarsi con le simbiosi ospite-microbo: una dipendenza si evolve senza un miglioramento della funzionalità.”

Sebbene il concetto di dipendenza evolutiva sia stato discusso nel contesto di altre relazioni simbiotiche – ad esempio erbivori e piante, nonché parassiti e i loro ospiti – raramente è stato considerato nel contesto del microbioma. Hammer sostiene che la dipendenza evolutiva dovrebbe essere presa in considerazione quando si interpretano gli esperimenti di rimozione dei microbi perché potrebbe avere implicazioni uniche per l’evoluzione e la stabilità delle interazioni ospite-microbo.

“Ignorando in gran parte la dipendenza evolutiva, il campo del microbioma ha mancato una spiegazione evolutiva plausibile e probabilmente comune per i tratti dell’ospite microbicamente dipendenti”, scrive Hammer. “L’organismo ospite è un sistema complesso, interconnesso internamente, e l’assenza di un microbo che sia stato integrato in esso, come un ingranaggio in una macchina, causerà il malfunzionamento dei componenti.”

Esistono diversi modi possibili in cui un ospite potrebbe diventare evolutivamente dipendente da un microbo. Durante un percorso, gli ospiti si adattano per adattarsi e funzionare in presenza di microbi e nel processo diventano dipendenti da essi. Questo percorso è una spiegazione del modo in cui il sistema immunitario dei mammiferi è diventato dipendente dai microbi intestinali: se, oltre a ricevere benefici, un ospite sperimenta un’infiammazione durante le prime fasi di una relazione simbiotica, potrebbe essere selezionato per avere un sistema immunitario meno sensibile. risposta. In questo modo, il nostro sistema immunitario è stato calibrato per funzionare in presenza di microbi e quindi la loro assenza provoca un malfunzionamento immunitario.

In alternativa, le specie ospiti potrebbero diventare dipendenti da microbi che svolgono una funzione simile a una caratteristica ospite esistente. In questo caso, c’è una minore pressione selettiva sull’ospite affinché mantenga quel tratto, e così l’ospite alla fine perde il tratto e diventa dipendente dal microbo. Uno di questi esempi di dipendenza evolutiva è la vespa Asobara tabidache è cronicamente infetto dall’endosimbionte batterico Wolbachia e richiede i batteri per produrre uova. Altro Asobara specie che non sono cronicamente infette Wolbachia non hanno bisogno dei batteri per produrre uova e A. tabida non ha una migliore capacità di produrre uova a causa di Wolbachia; avere i batteri li riporta semplicemente alla funzionalità di base.

Hammer osserva che la dipendenza evolutiva e i benefici mancati non si escludono a vicenda e, nel caso di alcune coppie ospite-microbo, entrambi i meccanismi potrebbero essere in gioco. “Un processo può generarne un altro”, scrive Hammer. “Ci si può aspettare che un microbo che fornisce una funzione adattativa si diffonda tra gli ospiti, facilitando la successiva evoluzione della dipendenza.”

Sapere se gli ospiti traggono beneficio dai loro microbi o ne sono dipendenti dal punto di vista evolutivo potrebbe aiutarci a prevedere le conseguenze della perdita di biodiversità microbica. La dipendenza evolutiva potrebbe essere reversibile in alcuni casi se gli ospiti riuscissero ad adattarsi per riacquistare la funzione perduta, attraverso la variazione genetica all’interno della loro popolazione o attraverso nuove mutazioni. Al contrario, se gli ospiti privi di microbi malfunzionano a causa della mancanza di benefici – ad esempio, una pianta ospite che dipende dalla rizobia per fissare l’azoto, un nutriente essenziale – allora è molto improbabile che la pianta sia in grado di adattarsi alla perdita di quei microbi perché nessuna pianta è mai stata in grado di fissare autonomamente l’azoto. Hammer osserva che è necessario ulteriore lavoro per verificare questa ipotesi.

“La reversibilità è importante quando consideriamo le interruzioni dei simbionti microbici associati da lungo tempo”, scrive Hammer. “Quali tratti, in quali ospiti, l’evoluzione sarà in grado di salvare in assenza dei microbi?”



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