Un viaggio scientifico in corso da decenni presso la Duke University ha trovato una nuova strategia antibiotica per sconfiggere batteri gram-negativi come Salmonella, Pseudomonas ed E. coli, i colpevoli di molte infezioni del tratto urinario (UTI). La molecola sintetica funziona velocemente ed è durevole nei test sugli animali.
Funziona interferendo con la capacità di un batterio di creare il suo strato lipidico esterno, la sua pelle, per così dire.
“Se interrompi la sintesi della membrana batterica esterna, i batteri non possono sopravvivere senza di essa”, ha detto il ricercatore capo Pei Zhou, professore di biochimica alla Duke School of Medicine. “Il nostro composto è molto buono e molto potente.”
Il composto, chiamato LPC-233, è una piccola molecola che si è dimostrata efficace nel distruggere la biosintesi lipidica della membrana esterna in ogni batterio gram-negativo contro cui è stata testata. I coautori dell’Università di Lille in Francia lo hanno testato contro una raccolta di 285 ceppi batterici, compresi alcuni altamente resistenti agli antibiotici commerciali, e li ha uccisi tutti.
E funziona velocemente. “LPC-233 può ridurre la vitalità batterica di 100.000 volte in quattro ore”, ha detto Zhou.
Il composto è anche abbastanza tenace da sopravvivere fino al tratto urinario dopo la somministrazione orale, il che può renderlo uno strumento vitale contro le infezioni ostinate del tratto urinario (UTI).
I test eseguiti ad alte concentrazioni del composto hanno mostrato “tassi estremamente bassi di mutazioni di resistenza spontanea in questi batteri”, secondo un documento che descrive i risultati, che appare il 9 agosto su Science Translational Medicine.
Negli studi sugli animali, il composto ha avuto successo quando somministrato per via orale e per via endovenosa o iniettato nell’addome. In un esperimento, i topi a cui era stata somministrata quella che avrebbe dovuto essere una dose fatale di batteri multiresistenti sono stati salvati dal nuovo composto.
La ricerca di questo composto ha richiesto decenni a causa della specificità e della sicurezza richieste alla molecola sintetica.
Zhou attribuisce al suo defunto collega, l’ex presidente della Duke Biochemistry Christian Raetz, l’avvio della ricerca decenni fa. “Ha trascorso tutta la sua carriera lavorando su questo percorso”, ha detto Zhou. “Il dottor Raetz ha proposto un progetto concettuale per questo percorso negli anni ’80 e gli ci sono voluti più di due decenni per identificare tutti i giocatori”, ha detto Zhou.
L’obiettivo del nuovo farmaco è un enzima chiamato LpxC che è il secondo enzima nella “via di Raetz” ed è essenziale per produrre il lipide della membrana esterna nei batteri gram-negativi.
Raetz è entrato a far parte di Duke come presidente della biochimica nel 1993 dopo che il suo lavoro su questo percorso presso Merck & Co. non era riuscito a produrre un candidato clinico di successo. L’antibiotico Merck ha funzionato, ma solo contro E. coli, quindi non era commercialmente fattibile e l’azienda farmaceutica lo ha abbandonato.
“In realtà mi ha reclutato alla Duke per lavorare su questo enzima, inizialmente solo dal punto di vista della biologia strutturale”, ha detto Zhou, che è arrivato alla Duke nel 2001.
Zhou e Raetz avevano risolto la struttura dell’enzima LpxC e rivelato i dettagli molecolari di alcuni potenziali inibitori. “Ci siamo resi conto che potevamo modificare il composto per renderlo migliore”, ha detto Zhou. Da allora, Zhou ha lavorato con il suo collega, il professore di chimica della Duke Eric Toone, per creare inibitori LpxC più potenti.
Il primo studio umano sugli inibitori di LpxC era fallito a causa della tossicità cardiovascolare. L’obiettivo del lavoro successivo del gruppo Duke era quello di evitare effetti cardiovascolari pur mantenendo la potenza del composto.
Hanno lavorato su più di 200 diverse versioni dell’inibitore enzimatico, sempre alla ricerca di maggiore sicurezza e maggiore potenza. Altri composti hanno funzionato a vari livelli, ma il composto numero 233 è stato il vincitore.
LPC-233 si adatta a un punto di legame sull’enzima LpxC e gli impedisce di svolgere il suo lavoro. “Si adatta nel modo giusto per inibire la formazione del lipide”, ha detto Zhou. “Stiamo bloccando il sistema.”
Aggiungendo alla sua durata, il composto funziona con un notevole processo in due fasi, ha detto Zhou. Dopo il legame iniziale con LpxC, il complesso enzima-inibitore cambia in qualche modo la sua forma per diventare un complesso ancora più stabile.
La durata del legame dell’inibitore in questo complesso più stabile è più lunga della durata dei batteri. “Pensiamo che contribuisca alla potenza, in quanto ha un effetto semi-permanente sull’enzima”, ha detto. “Anche dopo che il farmaco non legato viene metabolizzato dal corpo, l’enzima è ancora inibito a causa del processo di dissociazione dell’inibitore estremamente lento”, ha detto Zhou.
Ci sono più brevetti depositati sulla serie di composti e Toone e Zhou hanno co-fondato una società chiamata Valanbio Therapeutics, Inc. che cercherà partner per portare LPC-233 attraverso studi clinici di fase 1 per valutare la sicurezza e l’efficacia in umani.
“Tutti questi studi sono stati condotti sugli animali”, ha detto Zhou. “In definitiva, la sicurezza cardiovascolare deve essere testata negli esseri umani”.
La sintesi su larga scala di LPC-233 è stata realizzata per la prima volta da David Gooden presso la Duke Small Molecule Synthesis Facility. Vance Fowler e Joshua Thaden (Duke School of Medicine), Ziqiang Guan (Biochimica) e Ivan Spasojevic (Duke PK/PD Core) hanno aiutato con studi in vivo, spettrometria di massa e analisi farmacocinetiche.
Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni del National Institutes of Health (R01 GM115355, AI094475, AI152896, AI148366), del North Carolina Biotechnology Center (2016-TEG-1501) e di un National Cancer Institute Comprehensive Cancer Center Core Grant (P30CA014236).
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
