Spesso indicati come le “centrali elettriche della cellula”, i mitocondri sono ben noti per il loro ruolo di fornitori di energia, ma questi organelli sono anche fondamentali per il mantenimento della nostra salute generale. Lo stress mitocondriale è associato all’invecchiamento e alle malattie legate all’età, tra cui la neurodegenerazione, ma c’è stata una comprensione limitata dei meccanismi molecolari alla base di questa segnalazione di stress mitocondriale. Ora, uno studio degli scienziati di Scripps Research ha rivelato un passo importante in questo processo.
Il nuovo studio, pubblicato il 7 agosto 2023, sulla rivista Biologia strutturale e molecolare della natura, mostra come sia necessaria una struttura proteica mitocondriale per attivare la risposta integrata allo stress (ISR) della cellula, un percorso critico che aiuta le nostre cellule a mantenere la salute. I ricercatori ritengono che questa struttura mitocondriale, costituita da una proteina chiamata DELE1, potrebbe servire come bersaglio per future terapie per le malattie legate all’età.
“Comprendere i dettagli molecolari di questo percorso di segnalazione potrebbe aiutarci a sviluppare potenzialmente trattamenti per una serie di malattie, come le malattie neurodegenerative, il cancro e le malattie cardiache”, afferma il primo autore Jie Yang, PhD, borsista postdottorato nel laboratorio di Gabriel Lander presso Ricerca sugli scrippi.
Per mantenere la funzione e la salute cellulare, i mitocondri devono continuamente percepire e rispondere a fattori di stress, come infezioni virali e carenza di ferro. Tuttavia, la loro capacità di farlo diminuisce man mano che le persone invecchiano.
“Proprio come ogni altra parte del nostro corpo, i mitocondri invecchiano e diventano leggermente meno produttivi”, afferma il coautore Kelsey Baron, uno studente laureato nel laboratorio di Luke Wiseman presso Scripps Research. “Quando hai questa perdita di produttività mitocondriale, le tue cellule non hanno la stessa energia per combattere diversi fattori di stress e molte persone credono che sia uno dei principali fattori scatenanti della neurodegenerazione”.
Un metodo con cui i mitocondri affrontano lo stress è l’attivazione dell’ISR. Studi precedenti hanno dimostrato che la proteina DELE1 è coinvolta nell’attivazione di questa risposta integrata allo stress, ma prima d’ora si sapeva poco sulla struttura molecolare della proteina. Caratterizzare la struttura di DELE1 è un passo fondamentale verso la comprensione e il trattamento delle malattie associate allo stress mitocondriale.
I ricercatori si sono concentrati su un frammento di DELE1, il terminale C, noto per essere attivamente coinvolto nell’avvio dell’ISR. Quando hanno isolato questo frammento, sono stati sorpresi di scoprire che era molto più pesante del previsto, il che suggeriva che più copie del frammento proteico si stavano legando insieme. Utilizzando la microscopia elettronica, il team ha dimostrato che questo complesso proteico (o oligomero) era un cilindro altamente simmetrico composto da otto frammenti identici, in altre parole un ottamero.
“Era del tutto inaspettato che stesse formando questa struttura oligomerica molto più grande”, afferma il co-autore senior dello studio Gabriel Lander, PhD, professore presso il Dipartimento di biologia strutturale e computazionale integrativa presso Scripps Research. “È un po’ come due ragni a quattro zampe le cui gambe si intrecciano per formare questa struttura cilindrica flessibile”.
I ricercatori hanno catturato più di 12.000 immagini al microscopio elettronico dell’ottamero e poi hanno utilizzato algoritmi per produrre un modello strutturale tridimensionale. Quindi, osservando le posizioni dei diversi amminoacidi (i mattoni delle proteine) all’interno della struttura, sono stati in grado di identificare quali amminoacidi sono coinvolti nel legame e nell’assemblaggio dell’ottamero.
Per verificare se questa oligomerizzazione di DELE1 sia necessaria per attivare l’ISR, i ricercatori hanno quindi introdotto mutazioni in alcuni degli amminoacidi chiave, che interromperebbero la capacità di DELE1 di legarsi insieme. Quando hanno coltivato cellule che contenevano questa versione mutata e non oligomerizzabile di DELE1, le cellule non erano in grado di attivare l’ISR, suggerendo che l’oligomerizzazione è fondamentale per attivare questa via di segnalazione dello stress.
Il prossimo passo è trovare modi per utilizzare queste informazioni strutturali per manipolare questi percorsi, in particolare in diverse malattie e disturbi, affermano i ricercatori.
“Sapere che questa fase di oligomerizzazione è un potenziale sito di regolazione ci offre una piattaforma per il potenziale sviluppo di farmaci”, afferma il co-autore senior Luke Wiseman, PhD, professore presso il Dipartimento di medicina molecolare presso Scripps Research. “Pensiamo che prendere di mira questo percorso abbia il potenziale per migliorare i risultati in una varietà di disturbi diversi”.
Oltre a Jie Yang, Kelsey Baron, Luke Wiseman e Gabriel Lander, autori dello studio “L’oligomerizzazione DELE1 promuove l’attivazione integrata della risposta allo stress”, includono Daniel E. Pride, Anette Schneemann, Wenqian Chen e Albert S. Song di Scripps Research ; e Xiaoyan Guo, Giovanni Aviles e Martin Kampmann dell’Università della California, San Francisco.
Questo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health (sovvenzioni NS095892 e NS125674 e borsa di studio F31AG071162) e dalla Olson-King Endowed Skaggs Fellowship di Scripps Research.
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