Una singola iniezione di un nuovo trattamento di editing genetico CRISPR rimuove in modo sicuro ed efficiente SIV – un virus correlato all’agente che causa l’AIDS HIV – dai genomi di primati non umani, scienziati della Lewis Katz School of Medicine della Temple University ora riferisci. Il lavoro pionieristico integra gli esperimenti precedenti come base per la prima sperimentazione clinica di una tecnologia di modifica genetica dell’HIV in pazienti umani, che è stata autorizzata dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 2022.
Lo studio preclinico, pubblicato online sulla rivista Terapia genetica, hanno testato EBT-001, una terapia di modifica genica CRISPR-Cas9 specifica per SIV, nei macachi rhesus. Lo studio mostra che l’EBT-001 elimina efficacemente il SIV dai serbatoi – cellule e tessuti in cui virus come SIV e HIV si integrano nel DNA dell’ospite e si nascondono per anni – senza alcun effetto fuori bersaglio rilevabile negli animali. Il lavoro è un progresso significativo nella generazione di una cura per l’HIV/AIDS negli esseri umani.
“Il nostro studio supporta la sicurezza e dimostra l’evidenza dell’editing SIV in vivo di una tecnologia di editing genetico CRISPR volta all’inattivazione permanente del virus in un’ampia gamma di tessuti in un grande modello animale preclinico, utilizzando un’unica iniezione del trattamento “, ha affermato Kamel Khalili, PhD, Laura H. Carnell Professore e Presidente del Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Infiammazione, Direttore del Centro di Neurovirologia e Modifica Genetica, Direttore del Centro NeuroAIDS Completo presso la Lewis Katz School of Medicine, e ricercatore senior del nuovo studio.
“Il risultato del modello preclinico ha posto le basi per la sperimentazione clinica in corso di EBT-101, che è sponsorizzata e gestita da Excision Biotherapeutics, Inc.”, ha spiegato.
EBT-101 è un trattamento di editing genetico unico che ha il potenziale per plasmare il futuro delle terapie per l’HIV. Il suo sviluppo è il risultato di uno sforzo collaborativo tra i ricercatori della Lewis Katz School of Medicine e gli scienziati della Excision BioTherapeutics, Inc.
Prima che gli studi clinici sull’EBT-101 potessero essere intrapresi sugli esseri umani, i ricercatori hanno prima raccolto dati sulla sicurezza dagli studi sui primati non umani. Ciò ha reso necessario l’uso di una versione di EBT-101 adattata per trattare l’infezione da SIV, che imita l’infezione da HIV negli esseri umani ma è specifica per i primati non umani. Per lo studio preclinico, il dott. Khalili e colleghi hanno confezionato il costrutto di editing genetico CRISPR-Cas9 specifico per SIV, chiamato EBT-001, in un portatore di virus adeno-associato 9 (AAV9), che potrebbe essere iniettato per via endovenosa in animali con infezione da SIV .
Tricia H. Burdo, PhD, Professore e Vice Presidente del Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Infiammazione e del Centro di Neurovirologia e Modifica Genetica presso la Lewis Katz School of Medicine ed esperta di modelli HIV-1 di primati non umani, ha guidato gli studi sugli animali Il suo team ha randomizzato 10 animali in gruppi di controllo e trattamento, con tre animali non trattati e il resto che ha ricevuto una singola iniezione di EBT-001 a uno dei tre diversi livelli di dose. Altri due animali sono stati utilizzati in uno studio separato utilizzando una dose più elevata. L’autopsia e le analisi dei tessuti sono state eseguite a tre o sei mesi dall’inizio del trattamento. Sono stati raccolti dati sulla biodistribuzione, che ha comportato l’indagine istopatologica dei siti di latenza virale, compresi i linfonodi e il tessuto della milza, nonché altri tessuti, e sulla sicurezza, che ha incluso analisi fuori bersaglio a diversi livelli di dose.
Le analisi hanno mostrato che EBT-001 era ampiamente distribuito, raggiungendo i tessuti in tutto il corpo, con evidenza di modifica genetica del DNA provirale di SIV in tutti i serbatoi virali significativi. Inoltre, EBT-001 è stato ben tollerato a tutti i livelli di dose, senza evidenza di tossicità nell’esame clinico degli animali o in seguito a indagini istopatologiche. “Gli animali trattati con CRISPR sembravano più sani nell’aspetto e alcuni hanno guadagnato peso”, ha osservato il dott. Khalili.
“Il lungo lasso di tempo dello studio e l’uso di alte dosi del costrutto di modifica genetica aiutano a confermare la sicurezza di EBT-001”, ha affermato il dott. Burdo. “Il nostro lavoro preclinico sui primati non umani è stato essenziale per consentirci di stabilire i criteri per l’applicazione dell’EBT-101 negli studi clinici e per consentire l’autorizzazione della FDA per una terapia di modifica genetica specifica per l’HIV”.
“Questo importante studio apre la strada al programma di sperimentazione clinica in corso di Excision per EBT-101 per valutare la sicurezza e la tollerabilità della terapia genica basata su CRISPR per curare potenzialmente le persone che vivono con l’HIV”, ha affermato Jennifer Gordon, PhD, Senior Vice President of Research and Development at Excision, che in precedenza era docente presso la Lewis Katz School of Medicine della Temple University e ha lavorato con il gruppo Temple per molti anni. Il dottor Gordon, un ricercatore senior dello studio, ha aggiunto: “Questa non è solo un’importante pietra miliare della comunità dell’HIV, ma fa anche avanzare gli sforzi verso terapie di editing genetico multiplex per altre malattie infettive come il virus dell’herpes simplex e l’epatite B”.
“Siamo davvero entusiasti di vedere questo nuovo trattamento, il risultato di anni di lavoro in collaborazione con ricercatori di diverse istituzioni, che ora sta progredendo negli studi clinici”, ha aggiunto il dott. Khalili.
Altri ricercatori che hanno contribuito allo studio includono Chen Chen, Rafal Kaminski, Ilker K. Sariyer, Pietro Mancuso, Martina Donadoni, Mandy D. Smith, Rahsan Sariyer, Maurizio Caocci, Shuren Liao e Hong Liu, Dipartimento di Microbiologia, Immunologia e Infiammazione, Centro per la neurovirologia e l’editing genetico, Lewis Katz School of Medicine; Wenwen Huo, Ethan Y. Xu e Thomas J. Cradick, Excision BioTherapeutics, Inc., San Francisco; Huaqing Zhao, Centro di biostatistica ed epidemiologia, Dipartimento di educazione biomedica e scienza dei dati, Lewis Katz School of Medicine; John Misamore e Mark G. Lewis, BioQual, Inc., Rockville, Maryland; e Vahan Simonyan, Emblemema, Metuchen, New Jersey.
La ricerca è stata sponsorizzata da Excision BioTherapeutics, Inc.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
