Ogni cellula del corpo immagazzina le sue informazioni genetiche nel DNA in una forma stabile e protetta che è facilmente accessibile alla cellula per svolgere le sue attività. Tuttavia, le mutazioni – i cambiamenti nelle informazioni genetiche – si verificano in tutto il genoma umano e possono avere una forte influenza sulla salute e sull’evoluzione umana.
“Il nostro team è interessato a una domanda classica sulla mutazione: perché i tassi di mutazione nel genoma variano così enormemente da una posizione del DNA a un’altra? Semplicemente non abbiamo una chiara comprensione del motivo per cui ciò si verifica”, ha affermato il dott. Md. Abul Hassan Samee, assistente professore di fisiologia integrativa presso il Baylor College of Medicine e corrispondente autore del lavoro.
Precedenti studi hanno dimostrato che le sequenze di DNA che fiancheggiano una posizione mutata – il contesto della sequenza – svolgono un ruolo importante nel tasso di mutazione. “Ma questa spiegazione lascia ancora domande senza risposta”, ha detto Samee. “Ad esempio, un tipo di mutazione si verifica frequentemente in un contesto di sequenza specifico mentre un diverso tipo di mutazione si verifica raramente nello stesso contesto di sequenza. Quindi, pensiamo che un meccanismo diverso potrebbe spiegare come variano i tassi di mutazione nel genoma. Sappiamo che ogni elemento costitutivo o base che compone una sequenza di DNA ha la sua forma chimica 3D. Abbiamo proposto, quindi, che esista una connessione tra la forma del DNA e i tassi di mutazione, e questo documento dimostra che la nostra idea era corretta”.
Il codice genetico è “scritto” come una stringa di basi che è inoltre avvolta o sovraavvolta e vincolata in anelli, ognuno dei quali è noto per influenzare ogni aspetto dell’attività del DNA. Sorprendentemente, la maggior parte delle analisi del genoma tratta il DNA semplicemente come una stringa di basi e ignora il fatto che ogni base ha una forma.
“Abbiamo costruito un modello statistico utilizzando solo le informazioni strutturali del DNA, altrimenti ignorando i dati della sequenza”, ha detto il primo autore Zian Liu, uno studente laureato nel laboratorio Samee. “Abbiamo utilizzato il modello per individuare quali caratteristiche della forma del DNA, come allungamenti, torsioni o inclinazioni, sono alla base delle variazioni dei tassi di mutazione nel genoma umano. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che sebbene il contesto della sequenza possa apparire molto diverso da una mutazione all’altra, il le proprietà strutturali sono notevolmente simili.”
“Abbiamo scoperto che l’allungamento – la distanza tra i blocchi di costruzione accoppiati nelle due stringhe di DNA che formano la doppia elica – è una delle principali proprietà strutturali che definisce se una posizione è mutabile”, ha detto Liu.
“Sebbene ci aspettassimo questi risultati, non ci aspettavamo che per tutti i tipi di mutazioni la stessa caratteristica strutturale del DNA, l’allungamento, sarebbe stata altrettanto importante nell’influenzare il tasso di mutazione”, ha detto Samee. “L’inclinazione del DNA è stata la seconda caratteristica strutturale che ha maggiormente influenzato il tasso di mutazione di tutti i tipi. Abbiamo confermato che la forma del DNA è importante nelle regioni funzionalmente rilevanti del genoma umano, come i siti di legame proteina-DNA che regolano l’espressione genica, e che questo meccanismo strutturale è conservato in molte specie.”
I modelli a forma di DNA dei tassi di mutazione sviluppati da Liu e Samee hanno mostrato prestazioni simili o migliorate rispetto ai modelli basati sulla sequenza e agli hotspot di mutazione accuratamente caratterizzati. Questo studio supporta la considerazione della forma del DNA quando si studiano i meccanismi delle variazioni del tasso di mutazione nel genoma umano.
La dottoressa Lynn Zechiedrich, professoressa di virologia molecolare e microbiologia al Baylor e non autrice dell’articolo, osserva: “Sono così eccitata da questo progresso di Liu e Samee. Naturalmente, il DNA è più di una semplice stringa di lettere, quindi gli strumenti di analisi genomica che lo trattano come tale mancano”.
“Negli ultimi 20 anni, il genoma umano è stato visto come una sequenza lineare di elementi costitutivi. Ma studi come il nostro e altri dimostrano che il DNA è molto più di questo; ha una struttura 3D che ha un significato importante”, ha detto Samee. “Un significato che è molto coerente quando si tratta di spiegare la variazione dei tassi di mutazione ed è probabilmente conservato tra le specie”.
Il finanziamento iniziale di Baylor ha fornito supporto a questo studio.
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