I ricercatori del Jackson Laboratory hanno creato un gruppo di topi geneticamente diversi che modellano accuratamente la risposta umana altamente variabile all’infezione da SARS-CoV-2. Insieme ai collaboratori dei Rocky Mountain Laboratories del NIH, il team ha scoperto differenze nelle risposte immunitarie innate e proinfiammatorie regolate, la cui tempistica e forza sono associate alla gravità della malattia. Andando avanti, i diversi ceppi di topi consentiranno agli scienziati di modellare la variazione del paziente nell’esito di COVID-19 e fornire una piattaforma per scoprire biomarcatori della gravità della malattia, caratterizzare le risposte immunitarie antivirali e valutare le contromisure.
Riproduzione della risposta umana variabile
All’inizio della pandemia di COVID-19, è diventato chiaro che le persone avevano risposte estremamente variabili all’infezione da SARS-CoV-2. Molti non hanno mostrato alcun sintomo, mentre una piccola percentuale ha contratto malattie gravi o letali. La tempistica e la forza dell’attività immunitaria innata e la segnalazione dell’interferone, la difesa cellulare di prima linea contro l’infezione microbica, erano implicate in questa variabilità, ma i fattori sottostanti che determinano la gravità della malattia tra gli individui sono rimasti poco conosciuti.
In risposta alla pandemia, è stato rapidamente ri-derivato un modello murino che ha consentito l’infezione da SARS-CoV-2 attraverso i recettori umanizzati dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (hACE2). All’inizio, l’hACE2 era presente solo in una singola linea di topi consanguinei, nota come K18-hACE2, che sviluppava sempre una malattia grave/letale. Per vedere se la variabile risposta umana potesse essere replicata nei topi, un team di ricercatori guidato dal direttore scientifico del Jackson Laboratory (JAX) e dalla professoressa Nadia Rosenthal, Ph.D., F.Med.Sci., e il capo dei Rocky Mountain National Laboratories di immunità innata e patogenesi Sonja Best, Ph.D., ha incrociato la linea originale K18-hACE2 con altri ceppi di topi che rappresentano un’ampia diversità genetica.
In “Modelli murini geneticamente diversi di infezione da SARS-CoV-2 riproducono la variazione clinica nelle risposte di interferone e citochine di tipo I in COVID-19”, un articolo pubblicato su Comunicazioni sulla natura, il team mostra che i topi F1 (incrociati di prima generazione) risultanti hanno effettivamente modellato la gravità del COVID-19 umano, che va da asintomatico a letale. Il background genetico originale utilizzato per i topi K18-hACE2 (C57Bl/6J) si è rivelato tra i più suscettibili, mentre gli incroci F1 di un ceppo noto come PWK erano altamente resistenti alla malattia. La progenie F1 degli altri incroci, derivati dai ceppi inbred A/J, 129S1, NOD, NZO, CAST, WSB, BALB/c e DBA/2, ha avuto una gamma di risposte principalmente tra i due estremi. È interessante notare che alcuni di loro – CAST, NOD e WSB – presentavano anche differenze di sesso, con livelli costantemente diversi di gravità della malattia tra maschi e femmine F1.
Sviluppo di una piattaforma preclinica
Con il pannello del mouse, il team è stato in grado di indagare ulteriormente sulle differenze nelle risposte immunitarie innate che erano state implicate nella variabilità del paziente umano. In particolare, l’interferone di tipo 1 (IFN-1) è essenziale per il controllo della replicazione del virus, in cui la tempistica e la regolazione della risposta svolgono un ruolo chiave nel determinare la gravità della malattia. Se la risposta è ritardata, la replicazione e la diffusione virale possono procedere senza controllo durante le prime fasi dell’infezione. Allo stesso tempo, l’incapacità di regolarlo e ridurre la segnalazione una volta terminata l’infezione acuta può portare a un’infiammazione continua e conseguenze negative per la salute.
Il team di ricerca ha scoperto che i topi PWK F1 altamente resistenti hanno mostrato un controllo precoce della replicazione del virus nei polmoni, con amplificazione graduale e risoluzione delle risposte pro-infiammatorie e prevenzione della diffusione del virus ad altri organi. Al contrario, gli incroci F1 con i ceppi più sensibili hanno mostrato un’espressione di IFN-1 relativamente inefficiente nel polmone, controllo fallito della replicazione del virus e risposte pro-infiammatorie disregolate. Un valore anomalo era WSB, che presentava un’elevata espressione iniziale di IFN-1 ma anche un elevato carico virale precoce nel polmone e la clearance era ritardata in modo simile ai topi con bassa espressione di IFN-1. WSB può quindi rivelarsi prezioso per indagare su ulteriori risposte patologiche associate a un’elevata espressione di IFN-1 ma a una bassa attività antivirale.
Ci sono molte lacune nelle nostre attuali conoscenze che devono ancora essere affrontate, inclusi gli esatti meccanismi del controllo immunitario innato della replicazione del virus, gli eventi necessari per una risposta infiammatoria ben orchestrata, i meccanismi molecolari della gravità della malattia dipendente dal sesso e la termine implicazioni per la riparazione dei tessuti e la funzione polmonare. Lo sviluppo di una piattaforma preclinica per collegare l’esito della malattia alle caratteristiche genetiche del paziente promette di colmare il divario di conoscenza nella nostra comprensione delle differenze sottostanti nella suscettibilità COVID-19, facilitando lo sviluppo di modelli precisi per diagnosi rapide, studi meccanicistici e strategie di intervento terapeutico.
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