I ricercatori della Icahn School of Medicine del Monte Sinai hanno identificato la struttura di uno speciale trasportatore presente nei globuli rossi e il modo in cui interagisce con i farmaci. Dettagli sui risultati, riportati nel numero del 7 settembre di Biologia strutturale e molecolare della naturapotrebbe portare allo sviluppo di farmaci più mirati.
Il gruppo di ricerca, guidato da Daniel Wacker, PhD, Bin Zhang, PhD e Avner Schlessinger, PhD, ha scoperto che questo trasportatore facilita il movimento di una sostanza chiamata bicarbonato, che alcuni farmaci possono inibire. Hanno scoperto come questi farmaci bloccano il trasportatore e hanno ideato nuovi composti in grado di ottenere lo stesso effetto.
“I nostri risultati forniscono una comprensione dettagliata di come funzionano i trasportatori del bicarbonato e i composti recentemente identificati aprono le porte allo studio delle condizioni che coinvolgono i globuli rossi, comprese le anemie emolitiche”, afferma il dottor Wacker, autore corrispondente e assistente professore di scienze farmacologiche e neuroscienze. e Scienze genetiche e genomiche all’Icahn Mount Sinai.
In precedenza, i trasportatori umani del bicarbonato erano poco conosciuti, nonostante fossero coinvolti in molti aspetti della fisiologia umana, inclusa la regolazione del pH che implica mantenere il livello di acidità entro un intervallo specifico.
Utilizzando la microscopia crioelettronica, il team ha identificato strutture ad alta risoluzione che rivelano il legame del bicarbonato e degli inibitori e il loro impatto sul meccanismo di trasporto. Con queste informazioni, i ricercatori hanno utilizzato simulazioni al computer per analizzare milioni di composti che potrebbero interagire con il sito di legame del substrato.
I loro esperimenti hanno individuato un gruppo di inibitori chimici innovativi specificamente progettati per lo scambiatore anionico 1, una proteina fondamentale per il mantenimento della corretta funzione del sangue e dei globuli rossi.
“Il nostro studio dimostra anche il potenziale per lo sviluppo di nuovi inibitori con potenziale medico per altre proteine trasportatrici di soluti (SLC), una famiglia di proteine che sta diventando sempre più importante nello sviluppo di farmaci”, afferma il coautore Dr. Zhang, Professore di Neurogenetica e Ricercatore di Willard TC Johnson. Direttore del Mount Sinai Center for Transformative Disease Modeling presso Icahn Mount Sinai.
Successivamente, i ricercatori intendono espandere i loro studi ad altre proteine SLC coinvolte in una varietà di disturbi, tra cui malattie neurodegenerative, malattie psichiatriche e cancro.
“Questo studio apre efficacemente la strada all’utilizzo di conoscenze a livello atomico verso il rapido sviluppo di promettenti molecole simili a farmaci per le proteine SLC”, afferma il coautore Dr. Schlessinger, professore associato di scienze farmacologiche e direttore associato del Mount Sinai Center for Scoperta terapeutica a Icahn Mount Sinai.
L’articolo è intitolato “Legame del substrato e inibizione del trasportatore dello scambiatore anionico 1”.
Altri coautori, tutti insieme a Icahn Mount Sinai, tranne dove indicato, sono Michael J. Capper, PhD; Shifan Yang, dottorato di ricerca; Alexander C. Pietra; Sezen Vatansever, MD, PhD (Amgen); Gregory Zilberg, dottorando; Yamuna Kalyani Mathiharan, PhD; Raul Habib, (Università della California, Berkeley);
Keino Hutchinson, PhD; Yihan Zhao, dottorando; Mihaly Mezei, PhD; e Roman Osman, PhD.
Il progetto è stato sostenuto dalle sovvenzioni del National Institutes of Health R35GM133504, R01GM108911, U01AG046170, RF1AG057440, R01AG068030, R01DK073681, R01DK067555, R01DK061659, T32GM062754, T32DA05355 8, nonché una borsa di studio Sloan Research in Neuroscienze, una borsa di studio della Edward Mallinckrodt, Jr. Foundation e un premio per gli studiosi della Fondazione McKnight.
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