I ricercatori del Babraham Institute, nel Regno Unito, e del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE) hanno identificato un meccanismo di riserva per il controllo della qualità delle proteine che previene gli effetti tossici dell’aggregazione delle proteine in tessuti specifici quando i normali metodi di monitoraggio molecolare falliscono. Comprendendo come i diversi tessuti affrontano l’accumulo di proteine, questa ricerca potrebbe accelerare l’identificazione di modi per proteggere i tessuti che sono vulnerabili all’accumulo di proteine, possibilmente affrontando sia gli aggregati proteici associati alla malattia che gli aggregati dipendenti dall’età che accelerano il declino funzionale dei tessuti .
Proprio come le fabbriche che identificano gli articoli difettosi che escono dalla linea di produzione, le cellule utilizzano diversi meccanismi per monitorare la produzione, il ripiegamento e l’accumulo delle proteine. Durante l’invecchiamento alcune proteine tendono ad accumularsi a causa del ripiegamento interrotto delle proteine e del declino dei meccanismi di controllo della qualità delle proteine. I grumi proteici chiamati aggregati causano problemi al normale funzionamento dell’organismo. Questo aumento dell’accumulo di proteine non è distribuito uniformemente in tutto il corpo e alcuni tessuti hanno maggiori probabilità di accumulare aggregati di determinate proteine rispetto ad altri, ad esempio le placche amiloidi che si accumulano nel cervello durante la malattia di Alzheimer. Ciò che determina la vulnerabilità tessuto-specifica o la resistenza all’aggregazione proteica rimane poco compreso.
Studiando l’accumulo di proteine nel verme nematode C. elegans La dott.ssa Della David e il suo team hanno scoperto che anche quando i tipici meccanismi di controllo della qualità delle proteine venivano interrotti, c’erano livelli più bassi di aggregazione proteica nell’organo di alimentazione dei vermi anziani, la faringe, rispetto alle pareti del corpo. I loro esperimenti hanno rivelato un meccanismo tessuto-specifico che hanno chiamato “SAPA: salvaguardia contro l’aggregazione proteica” che entra in azione quando altri meccanismi di controllo della qualità delle proteine sono difettosi. Quando attivato, questo meccanismo allevia la proteotossicità e ripristina parzialmente la funzione faringea.
“Gli organismi hanno una serie di meccanismi di controllo presenti in tutti i tessuti che si occupano dell’accumulo di proteine difettose. In questo lavoro abbiamo identificato un nuovo meccanismo di controllo tessuto-specifico. Questo meccanismo di sicurezza viene attivato quando i meccanismi di controllo convenzionali sono compromessi e noi “Siamo entusiasti della sua scoperta perché rivela un ulteriore livello di protezione che può essere attivato per proteggere i tessuti in periodi di stress, bloccando attivamente l’aggregazione proteica e ripristinando la funzione dell’organo”, ha affermato il dottor Della David, leader del gruppo nel programma di ricerca Signaling presso l’Istituto Babraham.
Ma come si ottiene questa specificità? Per prevenire l’aggregazione specificatamente nella faringe,
il meccanismo di sicurezza si basa su un percorso specifico e poco studiato costituito dal sistema di smaltimento dei rifiuti delle cellule chiamato degradazione lisosomiale indipendente dalla macroautofagia. Sorprendentemente, utilizza anche fattori precedentemente non correlati alla gestione dell’aggregazione proteica, ma noti per essere coinvolti nella risposta dell’ospite agli agenti patogeni naturali che colpiscono specificamente il tratto digestivo.
Il team ha poi scoperto il modo in cui il meccanismo SAPA previene l’accumulo di proteine. Monitorando da vicino la produzione di una proteina aggregante e le dinamiche di aggregazione, il team ha scoperto che il meccanismo appena scoperto riconosce ed elimina le proteine appena sintetizzate prima che possano formare grandi aggregati.
Il dottor David ha riassunto: “Un grande enigma nei nostri sforzi per comprendere le malattie neurodegenerative è perché particolari aree del cervello mostrano aggregati e altre no. L’esistenza di meccanismi protettivi locali potrebbe aiutare a spiegare perché alcune aree del cervello sono più resistenti all’aggregazione proteica. Più in generale, la nostra ricerca fondamentale in quest’area è importante per informare gli interventi terapeutici per le malattie dell’aggregazione proteica, nonché i modi per prevenire l’aggregazione proteica indesiderata che si verifica con l’età”.
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