Le terapie combinate a base di artemisinina (ACT) sono i trattamenti di prima linea accettati a livello globale per la malaria, una malattia trasmessa dalle zanzare causata dal parassita Plasmodium falciparum che uccide ogni anno circa 600.000 persone, soprattutto bambini. Tuttavia, negli ultimi anni in Africa è emersa la resistenza agli ACT da parte di P. falciparum, mettendone a rischio l’efficacia.
Per rallentare questa resistenza e ridurre i fallimenti terapeutici, un gruppo di ricerca internazionale guidato dalla Penn State ha studiato vari interventi di politica sulla droga in Ruanda, dove la resistenza all’artemisinina è stata segnalata per la prima volta nel 2020. Tra le altre strategie, il team ha scoperto che gli interventi di prossima generazione come i tripli ACT (TACT) – che combinano un derivato dell’artemisinina con due farmaci partner o che utilizzano un ciclo sequenziale di una formulazione ACT, seguita da una diversa formulazione ACT – hanno portato a conteggi di fallimenti terapeutici inferiori almeno dell’81%. I loro risultati sono stati pubblicati oggi (21 settembre) in Medicina della natura.
“La situazione della resistenza ai farmaci contro la malaria in Ruanda è urgente”, ha affermato Robert Zupko, assistente professore di ricerca di biologia, Penn State. “Se lasciamo che le cose continuino così, i genotipi resistenti all’artemisinina inizieranno a dominare entro la fine di questo decennio. Delle due dozzine di interventi che abbiamo valutato, abbiamo scoperto che i TACT – un trattamento non ancora approvato per il trattamento della malaria ma in fase di sperimentazione clinica valutazioni – è stato progettato per ridurre al minimo sia i fallimenti terapeutici che la resistenza ai farmaci.”
La dottoressa Aline Uwimana, responsabile della gestione dei casi presso il Rwanda Biomedical Center e autrice senior dello studio, ha avvertito che aspettare le terapie ottimali potrebbe non essere l’approccio migliore poiché la resistenza potrebbe presto diffondersi.
“Tra gli approcci disponibili e approvati che abbiamo valutato per questo studio, c’erano diverse opzioni che utilizzavano più terapie di prima linea, o MFT, che potremmo iniziare a mettere in atto l’anno prossimo”, ha detto Uwimama. “Questa è probabilmente la scelta più fattibile nel breve termine.”
Nell’ambito di una strategia MFT, vengono implementate più terapie contemporaneamente e pazienti diversi vengono trattati con farmaci diversi.
Secondo Maciej Boni, professore di biologia alla Penn State, la situazione attuale in Ruanda è una ripetizione o “tre torba” dei precedenti fallimenti dei farmaci contro la malaria. A partire dagli anni ’40, numerosi farmaci antimalarici sono stati utilizzati in tutto il mondo, ma il successivo sviluppo di resistenza ai farmaci nel parassita della malaria ha costretto al ritiro di tutti questi farmaci. Negli anni ’90, nuovi farmaci a base di artemisinina furono sperimentati e si rivelarono efficaci, e nel 2005 furono raccomandati in tutto il mondo, ha detto. L’anno successivo, il Ruanda ha adottato l’ACT artemetere-lumefantrina (AL) come terapia di prima linea per la malaria, ma nel 2020 è stato dimostrato che una mutazione, nota come “pfkelch13 R561H”, era emersa nel decennio precedente; la mutazione R561H è associata ad una ritardata eliminazione del parassita in presenza di AL.
“Gli studi indicano che la mutazione pfkelch13 R561H è in aumento, ma potrebbe esserci ancora una finestra di opportunità per ritardare la sua diffusione ed evitare un numero elevato di fallimenti terapeutici”, ha affermato Boni. “L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha raccomandato che il Programma nazionale di controllo della malaria ruandese inizi a considerare le strategie per mitigare la diffusione del pfkelch13 R561H.”
Per rispondere a questa raccomandazione, Zupko e Boni hanno collaborato con il Programma nazionale di controllo della malaria ruandese e il Centro biomedico del Ruanda per sviluppare piani per rallentare la diffusione della resistenza all’artemisinina in Ruanda. Nello specifico, hanno esaminato una serie di possibili interventi politici sulla droga e la loro capacità di ridurre i fallimenti terapeutici a lungo termine. Questi includevano la sostituzione dell’AL come terapia di prima linea con un altro farmaco a base di artemisinina, l’introduzione di più farmaci da utilizzare in combinazione e l’allungamento del programma di dosaggio dell’AL da un ciclo di trattamento di tre giorni fino a un ciclo di trattamento di cinque giorni. Inoltre, i ricercatori hanno valutato approcci terapeutici sequenziali – in cui un farmaco viene somministrato per un periodo di tempo seguito da un altro – e terapie di combinazione tripla con artemisinina.
Il team ha modellato gli impatti di queste strategie sui fallimenti terapeutici previsti e sulla frequenza della mutazione R561H nel genoma del Plasmodium tre, cinque e dieci anni nel futuro.
“Abbiamo scoperto che l’allungamento dei cicli di trattamento, l’impiego di più farmaci e l’implementazione di strategie di rotazione personalizzate forniscono tutti un vantaggio rispetto al ciclo di tre giorni attualmente raccomandato di AL”, ha affermato Zupko.
Nello specifico, i ricercatori hanno scoperto che estendere l’uso di AL da tre a cinque giorni e utilizzare più farmaci contemporaneamente sono due strategie che possono mantenere i tassi di fallimento del trattamento pari o vicini al 10%.
In un altro studio, pubblicato il 29 luglio in Comunicazioni sulla natura, il team ha esaminato più da vicino le terapie di combinazione con tripla artemisinina (TACT) in contesti generali di malaria africana. Questo lavoro è stato svolto da due team in modo indipendente – il team della Penn State e un team di modellazione dell’Università di Oxford guidato dal professore associato Ricardo Aguas – per garantire che i risultati non fossero fortemente influenzati dalla costruzione e dalla progettazione di un singolo modello.
“Negli studi clinici è stato dimostrato che i TACT sono efficaci e ben tollerati dai pazienti, e il fatto che l’adozione precoce di TACT possa ritardare l’emergenza e la diffusione della resistenza ai farmaci antimalarici è un risultato modello di vitale importanza”, ha affermato Boni.
Zupko ha osservato che i risultati della ricerca sottolineano ciò che è già noto dall’esperienza storica: la resistenza ai farmaci può diffondersi rapidamente una volta stabilita.
“È importante attuare rapidamente una politica antimalarica che contenga la diffusione della resistenza all’artemisinina, compresa l’immediata introduzione dei TACT”, ha affermato.
Altri autori della Penn State sull’articolo includono Tran Dang Nguyen, assistente professore di ricerca di biologia; Thu Nguyen-Anh Tran, studente laureato in biologia; e Kien Trung Tran, studioso post-dottorato in biologia. Altri del Rwanda Biomedical Center includono J. Claude S. Ngabonziza, direttore della divisione; Michee Kabera, direttore dell’epidemiologia; e Aline Uwimana, direttrice della gestione dei casi. Anche Haojun Li, neolaureato alla Penn State e attuale studente laureato alla Columbia University, è un autore.
Il National Institutes of Health e la Fondazione Bill e Melinda Gates hanno sostenuto questa ricerca.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
