Una mappa completa di segnalazione dell’insulina mostra l’interazione tra geni e dieta

La ricerca, pubblicata oggi come Reviewed Preprint in eLife, è descritto dagli editori come uno studio fondamentale di sostanziale importanza. Dicono che gli autori condividono prove convincenti che fanno luce sull’interazione tra attributi genetici e condizioni ambientali nel modellare la segnalazione dell’insulina nel muscolo scheletrico, un regolatore cruciale del metabolismo. Lo studio fornisce inoltre uno strumento unico per valutare il range di fosforilazione nelle reazioni insuliniche e si prevede che possa fornire ispirazione per ulteriori ricerche sulle malattie metaboliche e sul diabete.

“La resistenza all’insulina – l’incapacità dell’insulina di promuovere l’assorbimento del glucosio nei suoi tessuti bersaglio – è innescata da fattori genetici e ambientali come la storia familiare e le diete ipercaloriche”, afferma l’autore principale Julian van Gerwen, durante lo studio uno studente universitario. la School of Life and Environmental Sciences, Università di Sydney, Australia. “Sebbene la resistenza all’insulina sia uno dei principali precursori delle malattie metaboliche, compreso il diabete di tipo 2, le sue basi meccanicistiche rimangono irrisolte”.

L’insulina normalmente dice al corpo di assorbire il glucosio (zucchero) dal flusso sanguigno attraverso un percorso di segnalazione complesso e dinamico. Questi segnali sono attivati ​​da un processo chiamato fosforilazione, ovvero l’aggiunta di un gruppo fosfato a una proteina in una posizione molto specifica (chiamata fosfosito).

Si ritiene che la segnalazione dell’insulina controlli migliaia di fosfositi, ma molti non sono ancora caratterizzati. Inoltre, sebbene sia noto che le singole persone variano notevolmente nella loro risposta fisiologica all’insulina, non è chiaro come la genetica o la dieta influenzino lo stato di fosforilazione delle proteine ​​cellulari, note anche come fosfoproteoma.

Per affrontare questo problema, van Gerwen e colleghi hanno studiato topi con background genetici ben caratterizzati ma diversi, in modo da poter decifrare gli effetti specifici della genetica e della dieta sulla segnalazione dell’insulina. Hanno alimentato cinque ceppi di topi con una dieta normale o ricca di grassi e zuccheri e hanno prelevato campioni del loro muscolo scheletrico, il sito del maggiore assorbimento di glucosio innescato dall’insulina dopo aver mangiato. Quindi hanno misurato la fosforilazione delle migliaia di proteine ​​presenti in ciascun campione muscolare utilizzando la spettrometria di massa. La loro analisi ha recuperato molti fosfositi ben noti regolati dall’insulina e molti altri siti nuovi che non erano stati precedentemente associati alla segnalazione dell’insulina.

Per esplorare l’influenza della variazione genetica e ambientale, il team ha sviluppato un algoritmo per analizzare quali cambiamenti potrebbero essere attribuiti alla genetica, alla dieta o alla loro combinazione. Quasi la metà di tutti i fosfositi regolati dall’insulina sono stati influenzati dal ceppo dei topi nutriti con una dieta normale, avendo una risposta più forte o più debole all’insulina. Nel complesso, ciascun background genetico ha mostrato un’impronta digitale unica della segnalazione dell’insulina.

Al contrario, anche se ci sono stati cambiamenti nella segnalazione dell’insulina causati dalla dieta, la stragrande maggioranza di questi sono stati modellati dal background genetico dei topi. Molti fosfositi sono addirittura cambiati nella direzione opposta tra più ceppi, evidenziando che gli impatti molecolari di una dieta ricca di grassi sono fortemente controllati dalla genetica.

Per esplorare se questi cambiamenti nella fosforilazione corrispondessero a un’alterata risposta all’insulina nei topi, il team ha anche misurato l’assorbimento di glucosio negli stessi muscoli utilizzati per l’analisi del fosfoproteoma. Collegando tutti i fosfositi regolati dall’insulina con il livello di assorbimento del glucosio, i ricercatori hanno ristretto il campo a una serie di fosfositi chiave che potrebbero controllare la risposta dell’insulina. Ispirandosi a uno di questi fosfositi, il team ha scoperto che la modulazione di una proteina specifica potrebbe invertire la resistenza all’insulina in un modello cellulare.

Gli autori sottolineano che i cambiamenti genetici e guidati dalla dieta nella fosforilazione in gran parte non potevano essere previsti dall’attuale modello della via di segnalazione dell’insulina. Ciò evidenzia che la nostra conoscenza di questo percorso è lungi dall’essere completa e affermano che il passo successivo sarà quello di indagare sui meccanismi biomolecolari sottostanti che potrebbero collegare i cambiamenti comuni. Suggeriscono inoltre che incorporando topi femmine e una gamma più ampia di background genetici rafforzerà la loro ricerca.

“Il panorama della fosforilazione delle proteine ​​è vasto e intricato, simile a un cielo notturno pieno di stelle”, spiega l’autore senior David James, professore presso la School of Life and Environmental Sciences e Facoltà di Medicina e Salute, Università di Sydney. “Molti team hanno cercato di organizzare queste stelle in costellazioni e di tracciare quelle che collassano a causa di malattie. Tuttavia, la maggior parte ha utilizzato solo linee cellulari e animali da laboratorio con un background genetico limitato. In questo studio, quando abbiamo esaminato la variazione genetica e ambientale – come accade nella popolazione umana – abbiamo osservato un completo riassetto del cielo notturno, segnato dallo sbiadimento delle costellazioni familiari e dall’emergere di galassie completamente nuove. Per comprendere veramente come si manifestano le malattie a causa delle aberrazioni di segnalazione, dobbiamo adattarci a questa nuova complessità. Il nostro lavoro fornisce un trampolino di lancio per studi futuri volti ad affrontare questa complessità relativa alla resistenza all’insulina e al diabete”.