I ricercatori della Johns Hopkins che cercano di sviluppare un farmaco preventivo contro la malaria iniettabile a lunga durata d’azione utilizzando l’atovaquone hanno dimostrato in un nuovo studio che la resistenza potrebbe non essere la sfida che gli scienziati pensavano fosse, in particolare quando si utilizza l’atovaquone come preventivo contro la malaria. I parassiti della malaria nei pazienti infetti trattati con atovaquone tendono a sviluppare una resistenza al farmaco. Per questo motivo, l’atovaquone di per sé non è utilizzato come trattamento contro la malaria né è stato considerato un valido candidato per l’uso preventivo.
Lo studio, condotto da un team di ricercatori del Johns Hopkins Malaria Research Institute e della Johns Hopkins University School of Medicine, in collaborazione con colleghi dell’Università di Liverpool, è stato pubblicato online il 12 ottobre Comunicazioni sulla natura. Il Malaria Research Institute ha sede presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.
Nel loro studio, i ricercatori hanno scoperto che la stessa mutazione genetica che rende i parassiti della malaria resistenti all’atovaquone nei pazienti distrugge anche la capacità del parassita di vivere all’interno delle zanzare ospiti, il che significa che i parassiti della malaria resistenti all’atovaquone non sarebbero trasmissibili. I ricercatori hanno concluso che l’atovaquone, nonostante le preoccupazioni sulla resistenza, è promettente come “vaccino chimico” iniettabile a lunga durata d’azione che potrebbe prevenire l’infezione nelle aree endemiche per la malaria.
“Questi risultati dovrebbero ridurre le preoccupazioni sulla trasmissione della resistenza all’atovaquone con la terapia con atovaquone, in particolare quando viene utilizzato come vaccino chimico”, afferma l’autrice senior dello studio Theresa Shapiro, MD, PhD, professoressa di Farmacologia Clinica presso la Johns Hopkins University School of Medicine. e professore presso il Dipartimento di Microbiologia Molecolare e Immunologia di W. Harry Feinstone presso la Bloomberg School.
La malaria continua a rappresentare un grave onere sanitario globale. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, la malattia parassitaria trasmessa dalle zanzare ha colpito quasi un quarto di miliardo di persone nel 2021, uccidendone più di 600.000. I ricercatori generalmente concordano sul fatto che, nonostante l’impatto degli insetticidi e di altre misure di controllo della malaria, e il recente sviluppo di un vaccino contro la malaria, sono necessari nuovi approcci contro questo patogeno parassitario mortale.
Un nuovo approccio, descritto da Shapiro e colleghi dell’Università di Liverpool in uno studio preclinico del 2018, utilizzerebbe una formulazione iniettabile di atovaquone a rilascio lento per fornire una protezione simile a un vaccino per settimane alla volta. L’atovaquone è generalmente considerato sicuro per l’uso a lungo termine anche a dosi più elevate e presenta l’ulteriore vantaggio di interrompere il ciclo vitale della malaria negli ospiti umani anche nella fase presintomatica, quando il parassita si sta sviluppando nelle cellule del fegato.
Tuttavia, quando l’atovaquone viene utilizzato non a scopo preventivo ma come trattamento dell’infezione sintomatica della malaria, spesso fallisce a causa dell’emergere di una resistenza geneticamente acquisita. Shapiro osserva che quando un’infezione diventa sintomatica, coinvolge miliardi di singoli organismi della malaria, e in questa vasta popolazione è probabile che appaia una mutazione di resistenza, anche se solo per variazione genetica casuale. Durante il trattamento con atovaquone, i parassiti con questa mutazione arriveranno a dominare l’infezione. A causa del problema della resistenza, l’atovaquone viene utilizzato per trattare la malaria solo in combinazione con un altro antimalarico chiamato proguanile.
La resistenza dovrebbe essere molto meno probabile quando si utilizza l’atovaquone come prevenzione nelle persone libere dalla malaria, afferma Shapiro. In questi casi il farmaco agirebbe contro un numero molto più piccolo di singoli parassiti che si trovano solo nella fase iniziale dell’infezione del fegato.
“In effetti, non sono stati segnalati casi di resistenza all’atovaquone quando il farmaco è stato somministrato a scopo profilattico”, afferma.
Tuttavia, la paura della resistenza ha lasciato un’ombra sull’uso del farmaco anche a scopo preventivo. In effetti, ci sono state preoccupazioni sul fatto che la mutazione, una volta emersa – ad esempio, in una vasta popolazione trattata profilatticamente con atovaquone – potesse diffondersi attraverso la trasmissione da uomo a zanzara.
Nello studio, il team di Shapiro ha esaminato il problema della resistenza, concentrandosi su una mutazione chiave della resistenza, il citocromo-b Y268S, che è stata trovata in indagini cliniche che coinvolgevano il principale parassita della malaria di interesse, Plasmodium falciparum. I ricercatori lo hanno confermato P. falciparum i parassiti portatori di questa mutazione sono migliaia di volte meno suscettibili all’atovaquone, rispetto ai parassiti non mutati.
Tuttavia, gli scienziati hanno anche scoperto che la mutazione Y268S, pur consentendo P. falciparum sopravvivere negli ospiti umani trattati con atovaquone, distrugge essenzialmente la sua capacità di vivere al suo interno Anofeleospiti di zanzare. Ciò significa che i parassiti mutanti resistenti all’atovaquone non possono diffondersi tramite la trasmissione dall’uomo alle zanzare e viceversa, come hanno dimostrato i ricercatori utilizzando zanzare e un P. falciparum-modello di topo infettabile. Per lo studio, i topi sono stati innestati con cellule di fegato umano e globuli rossi umani.
“Testare la capacità dei parassiti mutanti di infettare topi umanizzati è il miglior test in vivo a nostra disposizione, a parte l’uso degli esseri umani, e supporta fortemente l’incapacità dei parassiti resistenti ai farmaci di essere trasmessi dalle zanzare”, afferma Photini Sinnis, MD, vicedirettore presso il Johns Hopkins Malaria Research Institute e uno degli autori senior dell’articolo.
I risultati suggeriscono che una strategia di “vaccino chimico” per proteggere le persone dalla malaria con atovaquone rimane praticabile e dovrebbe continuare a essere studiata. Shapiro e colleghi stanno collaborando con Andrew Owen, PhD, professore all’Università di Liverpool, e il suo team per completare gli studi preclinici e lanciare uno studio di Fase I. Owen è il ricercatore principale di LONGEVITY, un progetto internazionale finanziato da Unitaid che mira a tradurre farmaci a lunga durata d’azione per la malaria e altre malattie che colpiscono in modo sproporzionato le persone nei paesi a basso e medio reddito.
“Molti progressi nei farmaci contro la malaria, iniziati su piccola scala per la protezione dei viaggiatori, vedono in seguito un uso più ampio nelle aree endemiche dove sono più necessari – e questo potrebbe essere il percorso intrapreso dall’atovaquone come vaccino chimico”, afferma Shapiro.
Il primo autore dello studio è stato Victoria Balta, PhD, una studentessa laureata che lavora con il coautore David Sullivan, MD, professore presso il Dipartimento di Microbiologia Molecolare e Immunologia della Bloomberg School.
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