Quando le cellule esplodono: uno studio rivela il gene che causa l’infiammazione trasportato da milioni di persone

Lo studio potrebbe spiegare perché alcune persone hanno una maggiore probabilità di sviluppare condizioni come la malattia infiammatoria intestinale o soffrono di reazioni più gravi alle infezioni da batteri come la Salmonella.

A prima vista

• MLKL è un gene essenziale per innescare la morte delle cellule necroptotiche, un processo naturale che protegge il nostro corpo dalle infezioni. In alcune persone questo processo può andare storto e provocare gravi danni ai tessuti.

• Lo studio rileva che una variazione genetica, nota per migliorare la capacità dell’MLKL di uccidere le cellule, è presente fino al 3% della popolazione globale.

• I risultati potrebbero portare in futuro a trattamenti più personalizzati per l’infiammazione e altre malattie.

Potere immunitario della morte cellulare “esplosiva”.

Ogni minuto, milioni di cellule nel nostro corpo muoiono di proposito. La morte cellulare è un processo essenziale che protegge il nostro corpo dalle malattie rimuovendo cellule indesiderate, danneggiate o pericolose e prevenendo la diffusione di virus, batteri e persino del cancro.

La dottoressa Sarah Garnish di WEHI è la prima autrice dell’articolo e ha affermato che mentre esistono vari tipi di morte cellulare, la necroptosi si distingue per la sua ferocia: le cellule essenzialmente esplodono, il che suona come un allarme affinché altre cellule del corpo rispondano.

“Questa è una buona cosa nel caso di un’infezione virale, in cui la necroptosi non solo uccide le cellule infette, ma istruisce il sistema immunitario a rispondere, ripulire le cose e avviare una risposta immunitaria più specifica e di lunga durata”, ha affermato il dottor Garnish.

“Ma quando la necroptosi è incontrollata o eccessiva, la risposta infiammatoria può effettivamente scatenare la malattia.”

Freni genetici

Il custode della necroptosi è il gene MLKL. Quando il corpo ha bisogno di innescare una risposta di morte cellulare con molta potenza di fuoco, i freni cellulari che normalmente tengono sotto controllo l’MLKL vengono rilasciati. Tuttavia, alcuni di noi realizzano una forma di MLKL con freni fragili.

La dottoressa Garnish e i suoi coautori sono stati in grado di quantificarlo per la prima volta a livello di popolazione.

“Per la maggior parte di noi, il MLKL si ferma quando il corpo gli dice di fermarsi, ma il 2-3% delle persone ha una forma di MLKL che è meno reattiva ai segnali di arresto”, ha detto il dottor Garnish.

“Anche se il 2-3% non sembra molto, se si considera la popolazione globale, ciò significa molti milioni di persone portatrici di una copia di questa variante genetica.”

La dottoressa Joanne Hildebrand, leader del progetto, ha affermato che la ricerca suggerisce che un cambiamento genetico comune come questo può combinarsi con lo stile di vita di una persona, la storia delle infezioni e un corredo genetico più ampio per aumentare il rischio di malattie infiammatorie e gravi reazioni alle infezioni.

Questo è noto come rischio poligenico: l’influenza combinata di più geni sullo sviluppo di un determinato tratto o condizione.

“Prendendo il diabete di tipo 2 come esempio, è raro che un solo cambiamento genetico determini se qualcuno svilupperà la condizione”, ha detto il dottor Hildebrand.

“Invece giocano un ruolo molti geni diversi, così come fattori ambientali, come la dieta e il fumo.”

Il dottor Hildebrand ha detto che non è così semplice come collegare direttamente questa differenza nel gene MLKL con la possibilità che qualcuno sviluppi una condizione specifica.

“Non abbiamo ancora etichettato questa variante del gene MLKL con una malattia in particolare, ma vediamo un reale potenziale per combinarla con altre varianti genetiche e altri segnali ambientali, per influenzare l’intensità della nostra risposta infiammatoria”.

Verso la medicina personalizzata

La nostra comprensione dell’MLKL ha fatto molta strada da quando è emerso per caso in un laboratorio WEHI più di 20 anni fa. La ricerca odierna apre la porta a futuri test e screening per determinare i rischi di malattie.

Il sequenziamento del genoma sta diventando sempre più economico e facilmente accessibile. Man mano che diventano disponibili per i ricercatori più dati genomici, aumenta la probabilità che possano collegare varianti genetiche comuni, come quella descritta per MLKL, con la malattia.

In futuro i ricercatori sperano di individuare i cambiamenti genetici che potrebbero significare che qualcuno ha maggiori probabilità di avere un caso grave di COVID-19, o meno probabilità di riprendersi dopo la chemioterapia.

“Ogni informazione come questa ci aiuta a rendere la medicina personalizzata sempre più una realtà”, ha affermato il dottor Garnish.

Il team WEHI sta anche studiando se la necroptosi incontrollata potrebbe essere utile in alcune circostanze. Ad esempio, le persone con la variante del gene MLKL potrebbero avere una risposta difensiva cellulare più forte verso determinati virus?

“Cambiamenti genetici come questo di solito non si accumulano nella popolazione nel tempo a meno che non ci sia una ragione per questo: generalmente vengono trasmessi perché fanno qualcosa di buono”, ha detto il dottor Garnish.

“Stiamo esaminando gli aspetti negativi di questo cambiamento genetico, ma stiamo cercando anche i lati positivi.”

La ricerca è stata sostenuta dal National Health and Medical Research Council, dal governo dello stato del Victoria, dalla borsa di studio Stipendio del programma di formazione per la ricerca del governo australiano e dalla borsa di studio Wendy Dowsett.

Autori WEHI: Sarah Garnish, Katherine Martin, Maria Kauppi, Victoria Jackson, Shene Chiou, Yanxiang Meng, Daniel Frank, Emma Tovey, Komal Patel, Annette Jacobsen, Georgia Atkin-Smith, Ladina Di Rago, Marcel Doerflinger, Christopher Horne, Cathrine Hall , Samuel Young, Ian Wicks, Ashley Ng, Charlotte Slade, Andre Samson, John Silke, James Murphy e Joanne Hildebrand.