Gli scienziati della Tufts University School of Medicine hanno sviluppato un modello metabolico su scala genomica o “mappa della metropolitana” delle principali attività metaboliche del batterio che causa la malattia di Lyme. Utilizzando questa mappa, hanno identificato con successo due composti che prendono di mira selettivamente le vie utilizzate solo dalla malattia di Lyme per infettare un ospite. La loro ricerca è stata pubblicata il 19 ottobre sulla rivista mSistemi.
Sebbene nessuno dei due farmaci sia un trattamento praticabile per la Lyme perché hanno numerosi effetti collaterali, l’uso efficace della “mappa della metropolitana” computazionale per prevedere gli obiettivi farmacologici e i possibili trattamenti esistenti dimostra che potrebbe essere possibile sviluppare microsostanze che bloccano solo la malattia di Lyme. lasciando intatti altri batteri utili.
I modelli metabolici su scala genomica (GEM) raccolgono tutte le informazioni metaboliche conosciute su un sistema biologico, inclusi geni, enzimi, metaboliti e altre informazioni. Questi modelli utilizzano i big data e l’apprendimento automatico per aiutare gli scienziati a comprendere i meccanismi molecolari, fare previsioni e identificare nuovi processi che potrebbero essere precedentemente sconosciuti e persino controintuitivi rispetto ai processi biologici conosciuti.
Microsostanze contro i batteri
Attualmente, la malattia di Lyme viene trattata con antibiotici ad ampio spettro che uccidono il batterio di Lyme Borrelia burgdorferi, ma allo stesso tempo uccidono anche un’ampia gamma di altri batteri che popolano il microbioma di un ospite e svolgono molte funzioni utili. Alcune persone con sintomi cronici di Lyme o con malattia di Lyme ricorrente assumono antibiotici per anni, anche se ciò va contro le linee guida mediche e non ci sono prove che funzioni.
“La maggior parte degli antibiotici che utilizziamo ancora si basano su scoperte vecchie di decenni e la resistenza agli antibiotici è un problema crescente in molte malattie batteriche”, afferma Peter Gwynne, primo autore dell’articolo e professore assistente di ricerca di biologia molecolare e microbiologia alla Tufts. Facoltà di Medicina dell’Università e la Tufts Lyme Disease Initiative. “C’è un movimento crescente per trovare microsostanze che colpiscano un percorso specifico in un singolo batterio, piuttosto che trattare i pazienti con antibiotici ad ampio spettro che spazzano via il microbioma e causano resistenza agli antibiotici”.
I due composti identificati utilizzando il modello computazionale “mappa della metropolitana” sono un farmaco antitumorale con effetti collaterali significativi che ne rendono poco pratico l’uso nel trattamento della Lyme, e un farmaco per l’asma ritirato dal mercato a causa dei suoi effetti collaterali. Entrambi i farmaci identificati dal modello sono stati testati in laboratorio e si è scoperto che uccidono con successo i batteri di Lyme – e solo Lyme – in coltura.
“Il batterio Lyme è un ottimo banco di prova per i farmaci a spettro ristretto perché è così limitato in ciò che può fare e fortemente dipendente dal suo ambiente. Ciò lo rende vulnerabile in un modo in cui gli altri batteri non lo sono”, afferma Linden Hu, Paul e Elaine Chervinsky Professoressa di Immunologia, professoressa di biologia molecolare e microbiologia e autrice senior dello studio.
Accelerare la scoperta del trattamento
L’uso del modello computazionale – che Gwynne e i suoi collaboratori hanno sviluppato durante il COVID quando non potevano lavorare in laboratorio – ha il potenziale per consentire agli scienziati di saltare alcuni scrupolosi passaggi scientifici di base e portare a test più rapidi e allo sviluppo di trattamenti più mirati .
“Ora possiamo utilizzare questo modello per individuare composti simili che non hanno la stessa tossicità dei farmaci antitumorali e per l’asma, ma che potrebbero potenzialmente arrestare la stessa o un’altra parte del processo della malattia di Lyme”, afferma Gwynne, che ha recentemente ricevuto il test. Premio Leader Emergente della Bay Area Lyme Foundation.
Gwynne e Hu stanno conducendo altre ricerche per determinare se le persone con sintomi cronici di Lyme sono ancora infette o soffrono di un malfunzionamento immunitario che crea sintomi cronici. “Posso immaginare un giorno in cui le persone assumeranno un trattamento mirato per la Lyme per due settimane anziché un antibiotico ad ampio spettro, verranno testate e determinate per eliminare l’infezione e poi assumeranno farmaci per domare la loro risposta immunitaria se i sintomi cronici persistono”, dice Gwynne.
Gwynne afferma che simili “mappe metropolitane” computazionali possono essere sviluppate per altri batteri con genomi relativamente piccoli, come quelli che causano le malattie sessualmente trasmissibili sifilide e clamidia e la rickettsia, che causa la febbre maculosa delle Montagne Rocciose. Il team di Gwynne sta cercando di sviluppare mappe per alcuni di questi batteri.
La ricerca riportata in questo articolo è stata sostenuta dalla Bay Area Lyme Foundation e dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases presso il National Institutes of Health con il premio R01AI122286. I coautori includono Kee-Lee Stocks, un Ph.D. studente alla Tufts Graduate School of Biomedical Sciences (GSBS); assistente di ricerca Aarya Pandit, E25, presso GSBS; ed ex assistente di ricerca Elysse S. Karozichian, E23, presso GSBS. Informazioni complete su autori, finanziatori, metodologia e conflitti di interessi sono disponibili nel documento pubblicato.
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