Come viene preservata l’identità cellulare quando le cellule si dividono

Il destino di ogni cellula è in gran parte determinato dalle modifiche chimiche apportate alle proteine ​​che decorano il suo DNA; queste modifiche a loro volta controllano quali geni vengono attivati ​​o disattivati. Quando le cellule copiano il loro DNA per dividersi, tuttavia, perdono la metà di queste modifiche, lasciando la domanda: come fanno le cellule a mantenere la memoria di che tipo di cellula dovrebbero essere?

Un nuovo studio del MIT propone un modello teorico che aiuta a spiegare come questi ricordi vengono trasmessi di generazione in generazione quando le cellule si dividono. Il gruppo di ricerca suggerisce che all’interno del nucleo di ciascuna cellula, il modello di ripiegamento 3D del suo genoma determina quali parti del genoma saranno contrassegnate da queste modifiche chimiche. Dopo che una cellula ha copiato il proprio DNA, i segni vengono parzialmente persi, ma il ripiegamento 3D consente a ciascuna cellula figlia di ripristinare facilmente i segni chimici necessari per mantenere la propria identità. E ogni volta che una cellula si divide, i segni chimici consentono alla cellula di ripristinare il ripiegamento 3D del suo genoma. In questo modo, destreggiandosi tra la piegatura 3D e i segni, la memoria può essere preservata su centinaia di divisioni cellulari.

“Un aspetto chiave del modo in cui i tipi cellulari differiscono è che diversi geni vengono attivati ​​o disattivati. È molto difficile trasformare un tipo cellulare in un altro perché questi stati sono molto impegnati”, afferma Jeremy Owen PhD ’22, l’autore principale dello studio. . “Ciò che abbiamo fatto in questo lavoro è stato sviluppare un modello semplice che evidenzi le caratteristiche qualitative dei sistemi chimici all’interno delle cellule e il modo in cui devono funzionare per rendere stabili i ricordi dell’espressione genetica.”

Leonid Mirny, professore presso l’Istituto di ingegneria medica e scienza del MIT e il Dipartimento di fisica, è l’autore senior dell’articolo, apparso oggi su Scienza. L’ex postdoc del MIT Dino Osmanovi? è anche autore dello studio.

Conservare la memoria

All’interno del nucleo cellulare, il DNA è avvolto attorno a proteine ​​chiamate istoni, formando una struttura densamente compattata nota come cromatina. Gli istoni possono mostrare una varietà di modifiche che aiutano a controllare quali geni sono espressi in una determinata cellula. Queste modifiche generano una “memoria epigenetica”, che aiuta una cellula a mantenere il proprio tipo cellulare. Tuttavia, il modo in cui questa memoria viene trasmessa alle cellule figlie è un po’ un mistero.

Il lavoro precedente del laboratorio di Mirny ha dimostrato che la struttura 3D dei cromosomi ripiegati è in parte determinata da queste modifiche epigenetiche, o segni. In particolare, hanno scoperto che alcune regioni della cromatina, con segni che dicono alle cellule di non leggere un particolare segmento di DNA, si attraggono a vicenda e formano densi grumi chiamati eterocromatina, a cui è difficile l’accesso per la cellula.

Nel loro nuovo studio, Mirny e i suoi colleghi hanno voluto rispondere alla domanda su come questi segni epigenetici vengono mantenuti di generazione in generazione. Hanno sviluppato un modello computazionale di un polimero con alcune regioni marcate e hanno visto che queste regioni marcate collassano l’una nell’altra, formando un denso ammasso. Poi hanno studiato come questi segni vengono persi e guadagnati.

Quando una cellula copia il proprio DNA per dividerlo tra due cellule figlie, ciascuna copia riceve circa la metà dei segni epigenetici. La cellula deve quindi ripristinare i segni perduti prima che il DNA venga passato alle cellule figlie, e il modo in cui i cromosomi sono stati piegati funge da modello per dove dovrebbero andare questi segni rimanenti.

Queste modifiche vengono aggiunte da enzimi specializzati noti come enzimi “lettore-scrittore”. Ciascuno di questi enzimi è specifico per un determinato segno e, una volta “letti” i segni esistenti, “scrivono” segni aggiuntivi nelle posizioni vicine. Se la cromatina è già piegata in una forma 3D, i segni si accumuleranno in regioni che già presentavano modifiche ereditate dalla cellula madre.

“Ci sono diverse prove che suggeriscono che la diffusione può avvenire in 3D, il che significa che se ci sono due parti vicine l’una all’altra nello spazio, anche se non sono adiacenti lungo il DNA, allora la diffusione può avvenire dall’una all’altra “, dice Owen. “È così che la struttura 3D può influenzare la diffusione di questi segni.”

Questo processo è analogo alla diffusione delle malattie infettive, poiché maggiori sono i contatti che una regione della cromatina ha con altre regioni, maggiore è la probabilità che venga modificata, proprio come un individuo suscettibile a una particolare malattia ha maggiori probabilità di contrarre l’infezione. man mano che il loro numero di contatti aumenta. In questa analogia, le regioni dense di eterocromatina sono come città dove le persone hanno molte interazioni sociali, mentre il resto del genoma è paragonabile ad aree rurali scarsamente popolate.

“Ciò significa essenzialmente che i segni saranno ovunque nella regione densa e saranno molto sparsi ovunque al di fuori di essa”, dice Mirny.

Il nuovo modello suggerisce possibili parallelismi tra le memorie epigenetiche conservate in un polimero ripiegato e le memorie conservate in una rete neurale, aggiunge. I modelli di segni possono essere pensati come analoghi ai modelli di connessioni formate tra neuroni che si attivano insieme in una rete neurale.

“In generale, ciò suggerisce che, analogamente al modo in cui le reti neurali sono in grado di elaborare informazioni molto complesse, il meccanismo di memoria epigenetica che abbiamo descritto potrebbe essere in grado di elaborare informazioni, non solo di memorizzarle”, afferma.

Erosione epigenetica

Anche se questo modello sembrava offrire una buona spiegazione su come può essere mantenuta la memoria epigenetica, i ricercatori hanno scoperto che alla fine l’attività enzimatica lettore-scrittore avrebbe portato l’intero genoma a essere ricoperto da modifiche epigenetiche. Quando hanno alterato il modello per rendere l’enzima più debole, non ha coperto abbastanza del genoma e i ricordi sono andati perduti in poche generazioni di cellule.

Per fare in modo che il modello tenesse conto in modo più accurato della conservazione dei segni epigenetici, i ricercatori hanno aggiunto un altro elemento: limitare la quantità di enzimi lettore-scrittore disponibili. Hanno scoperto che se la quantità di enzima fosse mantenuta tra lo 0,1 e l’1% del numero di istoni (una percentuale basata sulle stime dell’effettiva abbondanza di questi enzimi), le loro cellule modello potrebbero mantenere accuratamente la loro memoria epigenetica fino a centinaia di generazioni. , a seconda della complessità del modello epigenetico.

È già noto che le cellule iniziano a perdere la memoria epigenetica man mano che invecchiano e i ricercatori ora intendono studiare se il processo descritto in questo articolo potrebbe svolgere un ruolo nell’erosione epigenetica e nella perdita di identità cellulare. Hanno inoltre in programma di modellare una malattia chiamata progeria, in cui le cellule presentano una mutazione genetica che porta alla perdita di eterocromatina. Le persone con questa malattia sperimentano un invecchiamento accelerato.

“Il legame meccanicistico tra queste mutazioni e i cambiamenti epigenetici che alla fine si verificano non è ben compreso”, afferma Owen. “Sarebbe fantastico utilizzare un modello come il nostro in cui sono presenti segni dinamici, insieme alla dinamica dei polimeri, per cercare di spiegarlo.”

I ricercatori sperano anche di lavorare con i collaboratori per testare sperimentalmente alcune delle previsioni del loro modello, cosa che potrebbe essere fatta alterando il livello degli enzimi lettore-scrittore nelle cellule viventi e misurando l’effetto sulla memoria epigenetica.

La ricerca è stata finanziata dal National Human Genome Research Institute, dall’Istituto nazionale di scienze mediche generali e dalla National Science Foundation.