I ricercatori riferiscono sulla rivista Natura che hanno trovato un modo per far passare i farmaci antibatterici attraverso la membrana esterna quasi impenetrabile Pseudomonas aeruginosaun batterio che, una volta infettato una persona, è notoriamente difficile da trattare.
Bombardando P. aeruginosa con centinaia di composti e utilizzando l’apprendimento automatico per determinare le caratteristiche fisiche e chimiche di quelle molecole che si accumulavano al suo interno, il team ha scoperto come penetrare le difese del batterio. Hanno usato queste informazioni per convertire un farmaco antibatterico contro il quale in precedenza non aveva alcuna attività P. aeruginosa in uno che lo ha fatto.
“Pseudomonas è ancora l’infezione da Gram-negativi più difficile da trattare, e le infezioni da Gram-negativi sono molto difficili da trattare in generale,” ha detto Paul Hergenrother, professore di chimica dell’Università dell’Illinois Urbana-Champaign, che ha guidato il lavoro con l’ex studentessa laureata Emily Geddes, una una manciata di altri studenti laureati e ricercatori post-dottorato nel laboratorio Hergenrother e collaboratori della Roche.”La Food and Drug Administration non ha approvato una nuova classe di farmaci antibiotici contro i batteri Gram-negativi da oltre 50 anni.”
I batteri Gram-negativi differiscono dai Gram-positivi nella composizione delle loro pareti cellulari. P. aeruginosa ha una membrana esterna strettamente compattata che è caricata negativamente, ha detto Geddes. “Ciò rende davvero difficile per altre molecole il passaggio attraverso la diffusione passiva.”
P. aeruginosa ha anche altre difese, comprese le porine altamente specializzate che gli permettono di introdurre nutrienti specifici tenendo fuori tutto il resto, e pompe di efflusso che espellono composti indesiderati, ha detto Geddes.
Pseudomonas ha 12 pompe di efflusso, ha detto Geddes. “Ciò gli conferisce davvero una varietà di meccanismi di resistenza ai farmaci che alcune altre specie batteriche semplicemente non hanno.
“Il nostro obiettivo qui era fondamentalmente testare una serie di composti per vedere quali tipi di molecole entrano nella cellula batterica e rimangono nella cellula, e si spera di imparare alcuni principi di progettazione da ciò”, ha detto.
Studi precedenti di P. aeruginosa si è concentrato principalmente sugli antibiotici, testando quali potrebbero uccidere o indebolire il batterio, ha detto Hergenrother.
“Abbiamo adottato un approccio diverso: testare una varietà di composti non antibiotici e monitorare quali si accumulavano all’interno. Abbiamo quindi utilizzato l’apprendimento automatico per dare un senso ai tratti chimici comuni agli accumulatori”, ha affermato.
Questo approccio ha rivelato che, tra le altre caratteristiche, i composti con una carica positiva sulla superficie e quelli con una maggiore area superficiale di donatori di legami idrogeno avevano maggiori probabilità di accumularsi all’interno P. aeruginosa.
Tali composti “possono creare una sorta di varco nella membrana batterica e destabilizzarla per consentire il passaggio di altre cose”, ha detto Geddes.
Una volta si sapeva quali caratteristiche doveva avere un composto per penetrare Pseudomonas, i ricercatori hanno scelto di testare tali regole modificando un farmaco antibiotico esistente, l’acido fusidico, che viene utilizzato per trattare le infezioni gram-positive ma non ha attività contro i batteri gram-negativi. I ricercatori hanno modificato il farmaco per creare una forma derivata, chiamata profarmaco FA, che includeva le caratteristiche identificate nell’esercizio di apprendimento automatico.
L’esperimento ha funzionato, ha detto Geddes.
“Quando abbiamo aumentato la carica positiva e l’area superficiale dei donatori di legami idrogeno, abbiamo osservato un corrispondente aumento dell’accumulo del profarmaco FA in Pseudomonas“, ha detto. “Abbiamo visto un miglioramento di 64 volte nell’attività con questi cambiamenti.”
“L’acido fusidico da solo non ha alcuna attività contro Pseudomonas“, ha detto Hergenrother. “E quindi essere in grado di incorporarlo è una dimostrazione piuttosto potente delle regole.”
Lo stesso profarmaco della FA probabilmente non sarà perseguito come farmaco candidato da combattere Pseudomonas infezioni, ha detto Geddes. Ma i principi appresi nello studio aiuteranno la progettazione di nuovi composti per combattere queste infezioni pericolose e resistenti ai farmaci.
Hergenrother è anche professore al Carle Illinois College of Medicine e al Carl R. Woese Institute for Genomic Biology, nonché vicedirettore del Cancer Center dell’Illinois.
Il National Institutes of Health ha sostenuto questa ricerca.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
