L’alfabeto genetico contiene solo quattro lettere, che si riferiscono ai quattro nucleotidi, gli elementi costitutivi biochimici che compongono tutto il DNA. Gli scienziati si chiedono da tempo se sia possibile aggiungere più lettere a questo alfabeto creando nuovi nucleotidi in laboratorio, ma l’utilità di questa innovazione dipende dalla capacità o meno delle cellule di riconoscere e utilizzare nucleotidi artificiali per produrre proteine.
Ora, i ricercatori della Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences dell’Università della California a San Diego hanno fatto un passo avanti verso lo sblocco del potenziale del DNA artificiale. I ricercatori hanno scoperto che l’RNA polimerasi, uno degli enzimi più importanti coinvolti nella sintesi proteica, era in grado di riconoscere e trascrivere una coppia di basi artificiale esattamente nello stesso modo in cui lo fa con le coppie di basi naturali.
I risultati, pubblicati il 12 dicembre 2023 in Comunicazioni sulla naturapotrebbe aiutare gli scienziati a creare nuovi farmaci progettando proteine personalizzate.
“Considerando quanto sia diversificata la vita sulla Terra con soli quattro nucleotidi, le possibilità di ciò che potrebbe accadere se potessimo aggiungerne altri sono allettanti”, ha affermato l’autore senior Dong Wang, PhD, professore alla Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences presso l’UC di San Diego. . “L’espansione del codice genetico potrebbe diversificare notevolmente la gamma di molecole che possiamo sintetizzare in laboratorio e rivoluzionare il modo in cui affrontiamo le proteine progettate come terapeutiche.”
Wang ha co-condotto lo studio con Steven A. Benner, PhD, presso la Foundation for Applied Molecular Evolution, e Dmitry Lyumkis, PhD, presso il Salk Institute for Biological Studies.
I quattro nucleotidi che compongono il DNA sono chiamati adenina (A), timina (T), guanina (G) e citosina (C). In una molecola di DNA, i nucleotidi formano coppie di basi con una geometria molecolare unica chiamata geometria Watson e Crick, dal nome degli scienziati che scoprirono la struttura a doppia elica del DNA nel 1953. Queste coppie Watson e Crick si formano sempre nelle stesse configurazioni: AT e CG. La struttura a doppia elica del DNA si forma quando molte coppie di basi Watson e Crick si uniscono.
“Si tratta di un sistema straordinariamente efficace per codificare le informazioni biologiche, motivo per cui errori gravi nella trascrizione e nella traduzione sono relativamente rari”, ha affermato Wang. “Come abbiamo anche appreso, potremmo essere in grado di sfruttare questo sistema utilizzando coppie di basi sintetiche che presentano la stessa geometria.”
Lo studio utilizza una nuova versione dell’alfabeto genetico standard, chiamato Sistema di informazione genetica espanso artificialmente (AEGIS), che incorpora due nuove coppie di basi. Originariamente sviluppato da Benner, AEGIS è iniziato come un’iniziativa sostenuta dalla NASA per cercare di capire come avrebbe potuto svilupparsi la vita extraterrestre.
Isolando gli enzimi RNA polimerasi dai batteri e testando le loro interazioni con le coppie di basi sintetiche, hanno scoperto che le coppie di basi sintetiche di AEGIS formano una struttura geometrica che ricorda la geometria Watson e Crick delle coppie di basi naturali. Il risultato: gli enzimi che trascrivono il DNA non riescono a distinguere tra queste coppie di basi sintetiche e quelle presenti in natura.
“In biologia, la struttura determina la funzione”, ha detto Wang. “Conformandosi a una struttura simile alle coppie di basi standard, le nostre coppie di basi sintetiche possono passare inosservate ed essere incorporate nel consueto processo di trascrizione.”
Oltre ad ampliare le possibilità della biologia sintetica, i risultati supportano anche un’ipotesi che risale alla scoperta originale di Watson e Crick. Questa ipotesi, chiamata ipotesi del tautomero, afferma che i quattro nucleotidi standard possono formare coppie non corrispondenti a causa della tautomerizzazione, o della tendenza dei nucleotidi a oscillare tra diverse varianti strutturali con la stessa composizione. Si ritiene che questo fenomeno sia una fonte di mutazioni puntiformi, o mutazioni genetiche che influiscono solo su una coppia di basi in una sequenza di DNA.
“La tautomerizzazione consente ai nucleotidi di riunirsi in coppie quando di solito non dovrebbero farlo”, ha detto Wang. “La tautomerizzazione di coppie errate è stata osservata nei processi di replicazione e traduzione, ma qui forniamo la prima prova strutturale diretta che la tautomerizzazione avviene anche durante la trascrizione.”
I ricercatori sono poi interessati a verificare se l’effetto osservato qui è coerente in altre combinazioni di coppie di basi sintetiche ed enzimi cellulari.
“Siamo entusiasti di mettere insieme un team di collaborazione multidisciplinare con Steve e Dmitry che ci permetterà di affrontare le basi molecolari della trascrizione sull’alfabeto espanso”, ha affermato Wang. “Potrebbero esserci molte altre possibilità per nuove lettere oltre a quelle che abbiamo testato qui, ma dobbiamo lavorare di più per capire fino a che punto possiamo spingerci.”
I coautori includono: Juntaek Oh, Jun Xu e Jenny Chong dell’UC San Diego, Zelin Shan del Salk Institute for Biological Sciences e Shuichi Hoshika della Foundation for Applied Molecular Evolution.
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