I ricercatori della Icahn School of Medicine del Monte Sinai hanno acquisito una comprensione più profonda dei ruoli sfumati degli inibitori JAK, o modulatori, nell’infiammazione in vari tipi di cellule e tessuti. I loro risultati suggeriscono che è necessario un approccio più preciso per espandere potenzialmente l’uso degli inibitori JAK a una gamma più ampia di allergie e disturbi infiammatori. I dettagli sui risultati sono stati pubblicati nel numero del 21 dicembre 2023 della rivista Cellula.
JAK1 è una proteina chiave nel corpo che supporta la comunicazione cellulare e controlla il sistema immunitario. Fa parte di un gruppo di proteine che trasmettono segnali dall’esterno della cellula al suo interno. Il controllo dell’attività di JAK1 è importante anche nella gestione di patologie come l’artrite reumatoide e alcuni tumori.
Gli attuali inibitori della JAK funzionano bene contro l’infiammazione in malattie come l’eczema, ma lo studio suggerisce la necessità di un approccio sfumato nella modulazione dell’attività della JAK per condizioni come l’asma. Il potenziale spostamento verso il potenziamento, piuttosto che il blocco, dell’attività JAK nei neuroni polmonari potrebbe essere una strategia trasformativa, distinta dai tradizionali inibitori JAK che colpiscono principalmente le cellule immunitarie, affermano i ricercatori.
Nell’ambito del lavoro, un topo creato con una mutazione paziente-specifica nel gene JAK1 ha rivelato come questa proteina mutante causa la malattia e come potrebbe essere potenzialmente sfruttata per un uso terapeutico più ampio. Lo studio ha dimostrato che la segnalazione attivata di JAK1 ha effetti tessuto-specifici, compreso un inaspettato ruolo immunoregolatore nei neuroni sensoriali polmonari, dove sopprime l’infiammazione polmonare.
“Ciò potrebbe spiegare perché gli inibitori selettivi di JAK1, pur avendo grande successo nella dermatite atopica, non hanno fatto progressi nel trattamento dell’asma e implica che la segnalazione di JAK1 ha effetti variabili o addirittura opposti in diversi tipi di cellule e tessuti”, afferma l’autore principale dello studio Brian Kim, MD , MTR, FAAD, Sol e Clara Kest Professore di Dermatologia, Vicepresidente per la ricerca e Direttore del Centro Mark Lebwohl per la neuroinfiammazione e la sensazione a Icahn Mount Sinai.
Lo studio ha coinvolto un tipo di JAK1 mutazione con guadagno di funzione (GOF), segnalata per la prima volta dal coautore dello studio Stuart Turvey, MBBS, DPHIL, FRCPC nel 2017, in pazienti con disregolazione immunitaria e sindrome ipereosinofila caratterizzata da grave eczema e asma. UN JAK1 La mutazione GOF è un cambiamento nel gene che codifica per la proteina JAK1, rendendola più attiva del normale. Questa maggiore attività può portare a risposte immunitarie iperattive e può causare problemi di salute come malattie autoimmuni o cancro.
“Come pediatra, ho iniziato questo lavoro con l’impegno di trovare una diagnosi e un trattamento per una famiglia in cui tre membri avevano un grave eczema, asma e altre manifestazioni allergiche. Si è scoperto che erano le prime persone al mondo a cui era stato riconosciuto un cambiamento genetico che causa un aumento della funzione di JAK1,” afferma il Dott. Turvey, Professore, Divisione di Immunologia, Dipartimento di Pediatria, Facoltà di Medicina e Canada Research Chair in Pediatric Precision Health, BC Children’s Hospital e Università della British Columbia, Vancouver , Canada. “La pubblicazione di oggi, guidata dal Dr. Kim e dal suo team del Monte Sinai, è un potente esempio di ricerca traslazionale collaborativa a livello globale in cui hanno iniziato con questa singola famiglia e ora hanno generato intuizioni fondamentali sulle interazioni tra il sistema immunitario umano e il sistema nervoso . Questa è la medicina di precisione nella pratica.”
Precedenti ricerche del dottor Kim e del suo team hanno rivelato che la segnalazione JAK1, tipicamente responsabile della regolazione della risposta infiammatoria delle cellule immunitarie, è presente anche nei neuroni e controlla la sensazione di prurito. Nel loro nuovo studio, i dott. Kim e Turvey hanno creato topi con la stessa mutazione genetica dei pazienti per capire meglio perché gli inibitori JAK1 funzionano per alcune allergie e condizioni infiammatorie.
Nei neuroni polmonari dei topi, la proteina mutante JAK1 ha ridotto l’infiammazione causata dall’esposizione alla muffa producendo sostanze che sopprimono l’infiammazione. Tuttavia, i topi mostravano ancora la stessa condizione della pelle dei pazienti originali, indicando che la segnalazione di JAK1 ha effetti diversi in cellule diverse e persino all’interno dello stesso tipo di cellula in diverse parti del corpo.
“Una migliore comprensione della segnalazione JAK in diverse parti del corpo non solo ci aiuta a scoprire nuove cose sulla biologia, ma ci dà anche uno sguardo su come i farmaci JAK potrebbero essere utilizzati nel panorama in evoluzione dei trattamenti innovativi”, afferma il dottor Kim.
Successivamente, i ricercatori intendono esaminare in che modo ulteriori geni lungo il percorso JAK possono anche informare modelli di malattia specifici dei tessuti. “Ad esempio, un’altra proteina chiamata STAT6 è più a valle del percorso JAK1. Il dottor Turvey ha trovato pazienti con mutazioni in questi geni che sviluppano anche condizioni allergiche simili. Tuttavia, se queste mutazioni specifiche possano informare strategie terapeutiche per malattie specifiche rimane una questione molto entusiasmante campo di indagine”, afferma il dottor Kim.
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