All’improvviso ti senti male: i batteri patogeni sono riusciti a colonizzare e diffondersi nel tuo corpo! Le armi che usano per la loro invasione sono tossine dannose che prendono di mira i meccanismi di difesa dell’ospite e le funzioni vitali delle cellule. Prima che queste tossine mortali possano attaccare le cellule ospiti, i batteri devono prima esportarle dal loro sito di produzione – il citoplasma – utilizzando sistemi di secrezione dedicati. Il gruppo di Stefan Raunser, direttore dell’Istituto Max Planck di fisiologia molecolare, ha ora chiarito un meccanismo di secrezione finora enigmatico ed eccezionale, che consente il rilascio delle gigantesche tossine Tc. In una sorta di attacco kamikaze, un piccolo gruppo di batteri cosiddetti “soldato”, pieni fino all’orlo di tossine, rilasciano il loro carico mortale esplodendo nell’ospite. Mirare a tali sottopopolazioni nelle terapie mediche potrebbe essere una promettente strategia di trattamento per le malattie innescate da batteri che stanno diventando sempre più resistenti agli antibiotici.
Una volta che un batterio patogeno è entrato nel suo ospite, attiva una serie di meccanismi di difesa e di attacco per diffondersi, invadere e colonizzare i tessuti e gli organi più profondi. Ciò include la secrezione di una serie di proteine tossiche che sovvertono le difese cellulari dell’ospite. Nei batteri gram-negativi, che possono scatenare gravi infezioni e stanno diventando sempre più resistenti agli antibiotici, le proteine tossiche affrontano la sfida di attraversare diverse barriere cellulari – appartenenti sia ai batteri che all’ospite – per raggiungere finalmente la loro destinazione. A tal fine, i batteri hanno sviluppato una serie di sistemi di secrezione specializzati.
Alcuni possono secernere una varietà di tossine e si trovano in quasi tutti i batteri, mentre altri sono stati identificati solo in pochi batteri. Il meccanismo per la secrezione di molte tossine più piccole è già stato stabilito. Non così per quelli più grandi, come le tossine Tc prodotte dal famigerato Yersinia batteri, che includono anche agenti patogeni che causano la peste e la tubercolosi. “È rimasto enigmatico per decenni il modo in cui le enormi tossine Tc raggiungono la loro destinazione finale. Ottenendo le prime strutture 3D di una tossina Tc nei nostri precedenti studi di criomicroscopia elettronica potremmo già capire come oltrepassa l’ultima barriera, la membrana ospite, utilizzando un meccanismo di iniezione simile a una siringa. Ora siamo stati in grado di completare il quadro e mostrare come queste tossine superano le tre barriere che separano l’interno dei batteri dal loro ambiente in un modo davvero spettacolare”, afferma Stefan Raunser.
Batteri che esplodono
Nel loro recente lavoro, Raunser e il suo team hanno applicato una combinazione all’avanguardia di diverse tecniche per studiare la secrezione della tossina Tc YenTc prodotta dall’insetto patogeno Yersinia entomofaga, che è fondamentale affinché questa specie batterica possa stabilire un’infezione. La sfida più grande è stata inizialmente identificare quale dei macchinari di secrezione conosciuti venga utilizzato a questo scopo dai batteri. A tal fine, gli scienziati hanno eliminato uno dopo l’altro tutti i sospetti sistemi di secrezione utilizzando l’editing mirato del genoma. Quando nessuno dei knockout ha fermato il rilascio della tossina, la stessa tecnica è stata utilizzata per modificare la tossina in modo che la sua secrezione potesse essere visualizzata, e questa volta con successo. “Guardare alcuni batteri esplodere letteralmente per rilasciare le loro tossine è stato un vero momento eureka”, afferma Oleg Sitsel, primo autore dello studio. Un’attenta analisi proteomica ha poi finalmente portato alla luce un sistema di secrezione di tipo 10 sensibile al pH responsabile del rilascio delle tossine, una classe di macchinari per l’esportazione di proteine che è stata istituita proprio di recente. La successiva analisi tomografica crioelettronica ha visualizzato i dettagli passo dopo passo di come questo sistema di secrezione esporta il contenuto cellulare attraverso una modalità di azione litica precedentemente sconosciuta che supera le tre barriere che circondano i batteri gram-negativi.
Diventare una cellula di soldati
Gli scienziati hanno scoperto che solo un piccolo sottoinsieme specializzato di cellule batteriche produce ed esporta le tossine pagando il prezzo finale, ovvero la morte. Ma cosa fa sì che quelle cellule, che gli autori chiamano “cellule soldato”, prima si ingrandiscano e producano un cocktail di tossine mortali contenente YenTc, per poi suicidarsi a beneficio dei loro compagni? Gli scienziati hanno innanzitutto stabilito che l’aspetto delle cellule soldato dipende dalla temperatura, dai nutrienti e dalla densità cellulare. Hanno poi scoperto un interruttore genetico sensibile alla temperatura che sincronizza la produzione delle tossine con la produzione del sistema di secrezione e trasforma le cellule “normali” nei loro fratelli soldati. La produzione di massa di tossine abbinata all’aumento delle dimensioni delle cellule garantisce che solo pochi individui debbano essere sacrificati per il bene superiore della popolazione batterica, una strategia estremamente efficiente.
“Sospettiamo che le cellule normali si trasformino in cellule soldato dopo l’ingestione in risposta ai nutrienti dell’insetto ospite. La secrezione della tossina è sensibile al pH, che ritarda il suo rilascio fino a quando le cellule soldato raggiungono l’intestino medio posteriore alcalino, il loro principale teatro di operazioni”, afferma Raunser.
“Questa strategia di secrezione è unica e notevole. Il comportamento di questi batteri mostra caratteristiche come la differenziazione e l’altruismo, che ricordano i sistemi eusociali. Se questo risultasse essere un meccanismo più comune, potremmo aver scoperto un punto debole dei batteri: Colpire specificamente le cellule soldato potrebbe diventare una promettente strategia medica nella lotta contro i batteri patogeni, soprattutto in tempi di crescente resistenza agli antibiotici”, conclude Raunser.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
