I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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I ricercatori creano lievito alimentato dalla luce, fornendo informazioni sull’evoluzione, sui biocarburanti e sull’invecchiamento cellulare

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Potresti avere familiarità con il lievito come contenuto dell’organismo per trasformare i carboidrati in prodotti come pane e birra quando lasciati fermentare al buio. In questi casi, l’esposizione alla luce può ostacolare o addirittura rovinare il processo.

In un nuovo studio pubblicato su Biologia attualei ricercatori della School of Biological Sciences della Georgia Tech hanno progettato uno dei primi ceppi di lievito al mondo che potrebbe essere più felice con le luci accese.

“Siamo rimasti francamente scioccati da quanto sia stato semplice trasformare il lievito in fototrofi (organismi che possono sfruttare e utilizzare l’energia della luce)”, afferma Anthony Burnetti, ricercatore che lavora nel laboratorio del professore associato William Ratcliff e autore corrispondente dello studio. “Tutto quello che dovevamo fare era spostare un singolo gene, e alla luce crescevano il 2% più velocemente che al buio. Senza alcuna messa a punto o attenta persuasione, ha funzionato”.

Dotare facilmente il lievito di un tratto così importante dal punto di vista evolutivo potrebbe significare grandi cose per la nostra comprensione di come ha avuto origine questo tratto e di come può essere utilizzato per studiare cose come la produzione di biocarburanti, l’evoluzione e l’invecchiamento cellulare.

Alla ricerca di una sferzata di energia

La ricerca è stata ispirata dal lavoro passato del gruppo che indagava sull’evoluzione della vita multicellulare. Il gruppo ha pubblicato il primo rapporto sul loro esperimento sull’evoluzione a lungo termine della multicellularità (MuLTEE). Natura l’anno scorso, scoprendo come il loro organismo modello unicellulare, il “lievito di fiocco di neve”, è stato in grado di evolvere la multicellularità nell’arco di 3.000 generazioni.

Nel corso di questi esperimenti sull’evoluzione è emersa una delle principali limitazioni per l’evoluzione multicellulare: l’energia.

“L’ossigeno ha difficoltà a diffondersi in profondità nei tessuti e di conseguenza si ottengono tessuti senza la capacità di ottenere energia”, afferma Burnetti. “Stavo cercando modi per aggirare questa limitazione energetica basata sull’ossigeno.”

Un modo per dare agli organismi una sferzata di energia senza utilizzare l’ossigeno è attraverso la luce. Ma la capacità di trasformare la luce in energia utilizzabile può essere complicata da un punto di vista evolutivo. Ad esempio, il meccanismo molecolare che consente alle piante di utilizzare la luce per produrre energia coinvolge una serie di geni e proteine ​​difficili da sintetizzare e trasferire ad altri organismi, sia in laboratorio che naturalmente attraverso l’evoluzione.

Fortunatamente, le piante non sono gli unici organismi in grado di convertire la luce in energia.

Mantenerlo semplice

Un modo più semplice per gli organismi di utilizzare la luce è con le rodopsine: proteine ​​che possono convertire la luce in energia senza ulteriori macchinari cellulari.

“Le rodopsine si trovano in tutto l’albero della vita e apparentemente vengono acquisite da organismi che ottengono geni gli uni dagli altri nel corso del tempo evolutivo”, afferma Autumn Peterson, Ph.D. in biologia. studente che lavora con Ratcliff e autore principale dello studio.

Questo tipo di scambio genetico è chiamato trasferimento genico orizzontale e comporta la condivisione di informazioni genetiche tra organismi non strettamente correlati. Il trasferimento genico orizzontale può causare salti evolutivi apparentemente grandi in breve tempo, proprio come i batteri che riescono rapidamente a sviluppare resistenza a determinati antibiotici. Ciò può accadere con tutti i tipi di informazioni genetiche ed è particolarmente comune con le proteine ​​della rodopsina.

“Nel processo di ricerca di un modo per inserire le rodopsine nel lievito multicellulare”, spiega Burnetti, “abbiamo scoperto che potevamo conoscere il trasferimento orizzontale delle rodopsine che si è verificato nel corso dell’evoluzione nel passato, trasferendolo in lieviti regolari, unicellulari. lievito dove non è mai stato prima.”

Per vedere se potevano dotare un organismo unicellulare di rodopsina alimentata dall’energia solare, i ricercatori hanno aggiunto un gene della rodopsina sintetizzato da un fungo parassita al comune lievito di birra. Questo gene specifico è codificato per una forma di rodopsina che verrebbe inserita nel vacuolo della cellula, una parte della cellula che, come i mitocondri, può trasformare in energia i gradienti chimici prodotti da proteine ​​come la rodopsina.

Dotato di rodopsina vacuolare, il lievito cresceva circa il 2% più velocemente quando acceso: un enorme vantaggio in termini di evoluzione.

“Qui abbiamo un singolo gene e lo stiamo semplicemente trascinando attraverso i contesti in un lignaggio che non è mai stato fototrofico prima, e funziona”, dice Burnetti. “Ciò dice che è davvero così facile per questo tipo di sistema, almeno qualche volta, svolgere il proprio lavoro in un nuovo organismo.”

Questa semplicità fornisce intuizioni evolutive chiave e dice molto sulla “facilità con cui le rodopsine sono state in grado di diffondersi attraverso così tanti lignaggi e sul perché potrebbe essere così”, spiega Peterson, che ha recentemente ricevuto un diploma dall’Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Gilliam Borsa di studio per il suo lavoro. Allo studio ha lavorato anche Carina Baskett, autrice di borse di studio per il Centro per le dinamiche microbiche e le infezioni della Georgia Tech.

Poiché la funzione vacuolare può contribuire all’invecchiamento cellulare, il gruppo ha anche avviato collaborazioni per studiare come le rodopsine potrebbero essere in grado di ridurre gli effetti dell’invecchiamento nel lievito. Altri ricercatori stanno già iniziando a utilizzare un nuovo lievito simile, alimentato a energia solare, per studiare il progresso della bioproduzione, che potrebbe segnare grandi miglioramenti per cose come la sintesi di biocarburanti.

Ratcliff e il suo gruppo, tuttavia, sono soprattutto interessati a esplorare come questo beneficio aggiuntivo potrebbe influenzare il viaggio del lievito unicellulare verso un organismo multicellulare.

“Abbiamo questo bellissimo sistema modello di multicellularità semplice”, afferma Burnetti, riferendosi al pluriennale Multicellularity Long-Term Evolution Experiment (MuLTEE). “Vogliamo dargli la fototrofia e vedere come cambia la sua evoluzione.”



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