I tumori perdono costantemente DNA dalle cellule morenti, che circola brevemente nel flusso sanguigno del paziente prima di essere rapidamente scomposto. Molte aziende hanno creato analisi del sangue che possono individuare questo DNA tumorale, aiutando potenzialmente i medici a diagnosticare o monitorare il cancro o a scegliere un trattamento.
Una procedura di analisi del sangue. Credito immagine: Pixel massimoCC0 dominio pubblico
La quantità di DNA tumorale circolante in un dato momento, tuttavia, è estremamente piccola, quindi è stato difficile sviluppare test abbastanza sensibili da captare quel piccolo segnale. Un team di ricercatori del MIT e del Broad Institute del MIT e di Harvard ha ora escogitato un modo per potenziare significativamente quel segnale, rallentando temporaneamente la clearance del DNA tumorale circolante nel flusso sanguigno.
I ricercatori hanno sviluppato due diversi tipi di molecole iniettabili che chiamano “agenti di innesco”, che possono interferire transitoriamente con la capacità del corpo di rimuovere il DNA tumorale circolante dal flusso sanguigno. In uno studio sui topi, hanno dimostrato che questi agenti potrebbero aumentare i livelli di DNA sufficienti che la percentuale di metastasi polmonari a stadio precoce rilevabili è balzata da meno del 10 percento al di sopra del 75 percento.
Questo approccio potrebbe consentire non solo una diagnosi precedente di cancro, ma anche una rilevazione più sensibile delle mutazioni tumorali che potrebbero essere utilizzate per guidare il trattamento. Potrebbe anche aiutare a migliorare la rilevazione della ricorrenza del cancro.
“Puoi dare uno di questi agenti un’ora prima del disegno di sangue e rende le cose visibili che in precedenza non sarebbero state. Ciò implica che dovremmo essere in grado di fornire a tutti coloro che eseguono biopsie liquide, per qualsiasi scopo, più molecole con cui lavorare”, afferma Sangeeta Bhatia, professoressa di Scienze e tecnologie sanitarie e di Ingegneria elettrica e informatica presso John e Dorothy Wilson. MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research e dell’Institute for Medical Engineering and Science.
Bhatia è uno degli autori senior del nuovo studio, insieme a J. Christopher Love, Raymond A. e Helen E. St. Laurent Professori di ingegneria chimica al MIT e membro del Koch Institute e del Ragon Institute di MGH, MIT e Harvard e Viktor Adalsteinsson, direttore del Gerstner Center for Cancer Diagnostics presso l’ampio istituto.
Carmen Martin-Alonso PhD ’23, MIT e Broad Institute Postdoc Shervins Tabrizi e lo scienziato dell’Istituto Broad Kan Xiong sono i principali autori del cartache appare oggi in Scienza.
Biopsie migliori
Le biopsie liquide, che consentono il rilevamento di piccole quantità di DNA nei campioni di sangue, vengono ora utilizzate in molti pazienti affetti da cancro per identificare mutazioni che potrebbero aiutare a guidare il trattamento. Con una maggiore sensibilità, tuttavia, questi test potrebbero diventare utili per molti più pazienti. La maggior parte degli sforzi per migliorare la sensibilità delle biopsie liquide si sono concentrati sullo sviluppo di nuove tecnologie di sequenziamento da utilizzare dopo il prelievo di sangue.
Mentre riflettevano su come rendere le biopsie liquide più informative, Bhatia, Love, Adalsteinsson e i loro tirocinanti hanno avuto l’idea di provare ad aumentare la quantità di DNA nel flusso sanguigno di un paziente prima che il campione venisse prelevato.
“Un tumore crea sempre un nuovo DNA privo di cellule, e questo è il segnale che stiamo tentando di rilevare nell’estrazione del sangue. Le tecnologie di biopsia liquida esistenti, tuttavia, sono limitate dalla quantità di materiale che raccogli nel tubo del sangue “, afferma Love. “L’obiettivo di questo lavoro è pensare a come iniettare qualcosa in anticipo che aiuterebbe a potenziare o migliorare la quantità di segnale disponibile per essere raccolto nello stesso piccolo campione.”
Il corpo utilizza due strategie primarie per rimuovere il DNA circolante dal flusso sanguigno. Gli enzimi chiamati DNasi circolano nel sangue e scompongono il DNA che incontrano, mentre le cellule immunitarie note come macrofagi assorbono il DNA libero mentre il sangue viene filtrato attraverso il fegato.
I ricercatori hanno deciso di colpire ciascuno di questi processi separatamente. Per impedire ai DNasi di abbattere il DNA, hanno progettato un anticorpo monoclonale che si lega al DNA circolante e lo protegge dagli enzimi.
“Gli anticorpi sono modalità biofarmaceutiche consolidate e sono sicuri in una serie di diversi contesti patologici, compresi il cancro e i trattamenti autoimmuni”, afferma Love. “L’idea era: potremmo usare questo tipo di anticorpo per aiutare a proteggere temporaneamente il DNA dalla degradazione da parte delle nucleasi in circolazione? E così facendo, spostiamo l’equilibrio dove il tumore genera DNA leggermente più velocemente di quanto viene degradato, aumentando la concentrazione in un prelievo di sangue”.
L’altro agente di innesco che hanno sviluppato è una nanoparticella progettata per impedire ai macrofagi di prendere il DNA senza cellule. Queste cellule hanno una ben nota tendenza a consumare nanoparticelle sintetiche.
“Il DNA è una nanoparticella biologica ed era logico che le cellule immunitarie nel fegato probabilmente la assorbissero proprio come fanno con le nanoparticelle sintetiche. E se così fosse, come si è scoperto, allora potremmo usare una nanoparticella fittizia sicura per distrarre quelle cellule immunitarie e lasciare intatto il DNA circolante in modo che possa essere ad una concentrazione più elevata”, dice Bhatia.
Rilevazione precoce del tumore
I ricercatori hanno testato i loro agenti di innesco nei topi che hanno ricevuto trapianti di cellule tumorali che tendono a formare tumori nei polmoni. Due settimane dopo il trapianto delle cellule, i ricercatori hanno dimostrato che questi agenti di priming potevano aumentare fino a 60 volte la quantità di DNA tumorale circolante recuperato in un campione di sangue.
Una volta prelevato il campione di sangue, può essere eseguito attraverso gli stessi tipi di test di sequenziamento ora utilizzati su campioni di biopsia liquida. Questi test possono individuare il DNA tumorale, comprese sequenze specifiche utilizzate per determinare il tipo di tumore e potenzialmente quali tipi di trattamenti funzionerebbero meglio.
La diagnosi precoce del cancro è un’altra applicazione promettente per questi agenti di innesco. I ricercatori hanno scoperto che quando ai topi veniva somministrato l’agente di priming delle nanoparticelle prima del prelievo del sangue, ciò consentiva loro di rilevare il DNA tumorale circolante nel sangue del 75% dei topi con basso carico di cancro, mentre nessuno era rilevabile senza questo potenziamento.
“Uno dei maggiori ostacoli per i test di biopsia liquida contro il cancro è stata la scarsità di DNA tumorale circolante in un campione di sangue”, afferma Adalsteinsson. “È stato quindi incoraggiante vedere l’entità dell’effetto che siamo riusciti a ottenere finora e immaginare quale impatto ciò potrebbe avere per i pazienti”.
Dopo che uno degli agenti priming è stato iniettato, sono necessarie un’ora o due affinché i livelli di DNA aumentino nel flusso sanguigno, per poi tornare alla normalità entro circa 24 ore.
“La capacità di raggiungere il picco di attività di questi agenti entro un paio d’ore, seguito dalla loro rapida eliminazione, significa che qualcuno potrebbe andare in uno studio medico, ricevere un agente come questo e poi donare il proprio sangue per il test stesso, il tutto in pochi minuti.” una visita”, dice Love. “Questa caratteristica fa bene al potenziale per tradurre questo concetto in uso clinico.”
I ricercatori hanno lanciato una società chiamata Amplifyer Bio che prevede di sviluppare ulteriormente la tecnologia, nella speranza di passare agli studi clinici.
“Un tubo di sangue è una diagnostica molto più accessibile rispetto allo screening della colonscopia o persino alla mammografia”, afferma Bhatia. “In definitiva, se questi strumenti sono davvero predittivi, allora dovremmo essere in grado di inserire nel sistema molti più pazienti che potrebbero beneficiare dell’intercettazione del cancro o di una terapia migliore”.
Scritto da Anne Trafton
Da un’altra testata giornalistica. news de www.technology.org
