Un team di ricercatori della Facoltà di Farmacia Leslie Dan dell’Università di Toronto ha scoperto una nanoparticella lipidica ionizzabile che consegna mRNA ai muscoli evitando altri tessuti.
“I sostanziali effetti antitumorali osservati con l’iso-A11B5C1 sottolineano la sua promessa come valido candidato per lo sviluppo di un vaccino contro il cancro”, afferma Jingan Chen, un dottorando presso l’Istituto di ingegneria biomedica. Illustrazione di Steve Southon / Università di Toronto
Lo studio, condotto dal Professore Associato Bowen Li E pubblicato in Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienzehanno anche dimostrato che l’mRNA rilasciato utilizzando le nanoparticelle lipidiche ha innescato potenti risposte immunitarie a livello cellulare – una prova di concetto che potrebbe portare a un potenziale vaccino contro il cancro al melanoma.
Chiamata iso-A11B5C1, la nuova nanoparticella lipidica dimostra un’eccezionale efficienza di rilascio dell’mRNA nei tessuti muscolari, riducendo al minimo la traduzione involontaria dell’mRNA in organi come il fegato e la milza. Inoltre, i risultati dello studio mostrano che la somministrazione intramuscolare di mRNA formulato con questa nanoparticella ha causato potenti risposte immunitarie cellulari, anche con un’espressione limitata osservata nei linfonodi.
“Il nostro studio dimostra per la prima volta che le nanoparticelle lipidiche mRNA possono ancora stimolare efficacemente una risposta immunitaria cellulare e produrre robusti effetti antitumorali, anche senza mirare direttamente o trasfettare i linfonodi”, ha affermato Li.
“Questa scoperta sfida le conoscenze convenzionali e suggerisce che un’elevata efficienza di trasfezione nelle cellule immunitarie potrebbe non essere l’unico percorso per sviluppare vaccini mRNA efficaci contro il cancro”.
Le nanoparticelle lipidiche, chiamate anche LNP, sono cruciali per la somministrazione di terapie basate su mRNA, compresi i vaccini mRNA contro il COVID-19 utilizzati in tutto il mondo durante la recente pandemia. Tuttavia, molti progetti LNP possono inavvertitamente provocare una sostanziale espressione di mRNA in tessuti e organi fuori bersaglio come il fegato o il cuore, con conseguenti effetti collaterali spesso curabili ma indesiderati.
La spinta a migliorare la sicurezza delle terapie a base di mRNA che hanno il potenziale per trattare un’ampia gamma di malattie significa che c’è un urgente bisogno di LNP progettati per ridurre al minimo questi effetti fuori bersaglio, spiega Li, ha recentemente ricevuto il Gairdner Early Career Investigator Award.
La nuova ricerca mostra che, rispetto all’attuale benchmark LNP sviluppato dalla società biotecnologica Moderna con sede nel Massachusetts, l’iso-A11B5C1 ha dimostrato un elevato livello di efficienza di rilascio dell’mRNA specifico per il muscolo. Ha anche innescato un diverso tipo di risposta immunitaria rispetto a quella osservata nei vaccini utilizzati per trattare le malattie infettive.
“È interessante notare che l’iso-A11B5C1 ha innescato una risposta immunitaria umorale inferiore, tipicamente centrale negli attuali vaccini focalizzati sugli anticorpi, ma ha comunque suscitato una risposta immunitaria cellulare comparabile. Questa scoperta ha portato il nostro team a esplorarlo ulteriormente come potenziale candidato al vaccino contro il cancro in un modello di melanoma, in cui l’immunità cellulare gioca un ruolo fondamentale”, ha affermato Li.
Il gruppo di ricerca interdisciplinare che ha condotto lo studio comprende Jingan Chenun dottorando presso l’Istituto di Ingegneria Biomedica, e Yue Xuun ricercatore post-dottorato nel laboratorio Li e un ricercatore associato PRIMOuna U di T iniziativa strategica istituzionale.
“Sebbene l’iso-A11B5C1 abbia mostrato una capacità limitata di innescare l’immunità umorale, ha effettivamente avviato le risposte immunitarie cellulari attraverso l’iniezione intramuscolare”, ha affermato Chen. “I sostanziali effetti antitumorali osservati con l’iso-A11B5C1 sottolineano la sua promessa come valido candidato per lo sviluppo di un vaccino contro il cancro”.
La nuova piattaforma consente una progettazione dei lipidi più rapida e precisa
Il gruppo di ricerca ha identificato l’iso-A11B5C1 utilizzando una piattaforma avanzata sviluppata per creare rapidamente una gamma di lipidi chimicamente diversi per ulteriori test. Questa piattaforma, recentemente introdotta come parte dello studio, supera diverse sfide semplificando il processo di creazione di lipidi ionizzabili che hanno un alto potenziale di essere tradotti in terapie.
Combinando rapidamente tre diversi gruppi funzionali, è possibile sintetizzare da centinaia a migliaia di lipidi ionizzabili chimicamente diversi entro 12 ore.
“Qui riportiamo una potente strategia per sintetizzare liquidi ionizzabili in una reazione chimica in una sola fase”, ha affermato Xu. “Questa nuova piattaforma fornisce nuove informazioni che potrebbero aiutare a guidare la progettazione dei lipidi e i processi di valutazione in futuro e consente al settore di affrontare le sfide nella consegna dell’RNA con un nuovo livello di velocità, precisione e intuizione”.
Fonte: Università di Toronto
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