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Le proteine ​​dei nematodi fanno luce sull’infertilità

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Abbiamo due copie di ciascun cromosoma in ogni cellula del nostro corpo tranne che nelle cellule riproduttive. Lo sperma e gli ovuli contengono una singola copia di ciascun cromosoma con un mix unico di geni dei nostri genitori, un trucco evolutivo per conferire variabilità genetica alla nostra prole. Lo sperma e l’ovulo vengono prodotti durante la meiosi, il processo mediante il quale le cellule con due copie cromosomiche riducono il loro numero cromosomico a uno. Perché la meiosi funzioni, i due cromosomi devono allinearsi perfettamente e scambiarsi la giusta quantità di informazioni genetiche. Qualsiasi deviazione mette a rischio la fertilità.

Entra nel complesso sinaptonemico (SC), una struttura proteica simile a una cerniera che allinea e ancora insieme i due cromosomi parentali, end-to-end, per facilitare gli scambi genetici di successo. La mancata regolamentazione di questo scambio è una delle principali cause di infertilità legata all’età negli esseri umani e potrebbe compromettere la fertilità in tutto l’albero della vita. Gli esseri umani, i funghi, le piante, i vermi e tutto ciò che si riproduce sessualmente utilizzano il SC per produrre cellule riproduttive, note come gameti. Nonostante la sua importanza, non capiamo come le proteine ​​all’interno del CS regolino le interazioni cromosomiche perché questo processo in più fasi avviene negli organi interni ed è impossibile ricrearlo in laboratorio.

In un nuovo studio, i biologi dell’Università dello Utah hanno sviluppato un metodo per illuminare le complesse interazioni del SC nel nematode C. elegans. Gli autori hanno identificato un trio di segmenti proteici che guidano le interazioni cromosomiche e hanno individuato la posizione in cui interagiscono tra loro. Il loro nuovo metodo utilizza una tecnica nota come screening dei soppressori genetici, che può servire da modello per la ricerca su grandi complessi cellulari che resistono all’analisi strutturale tradizionale.

“Questo è un modo per bloccare i sistemi nelle cellule che sono troppo ‘sciolte’ per utilizzare metodi che si basano sulla cristallizzazione”, ha affermato Ofer Rog, professore associato di biologia presso l’U e autore senior dello studio. “Molte interazioni nelle cellule sono legate tra loro in modo debole. Il problema è che non è possibile osservarle al microscopio elettronico perché nulla è abbastanza stabile: tutto è in costante movimento. Il nostro approccio consente di studiare anche le interazioni che sono relativamente deboli o transitori.”

Lo studio pubblicato il 6 dicembre 2023 sulla rivista Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze (PNAS).

Gli uccelli e le api… e i nematodi

Analizziamo la meiosi. I cromosomi sono strutture filiformi costituite da DNA che trasportano informazioni genetiche quando le cellule si dividono e di generazione in generazione. Le cellule regolari hanno un certo numero di cromosomi; gli esseri umani ne hanno 46 e C. elegans ne abbiamo 12. I cromosomi si presentano in coppie chiamati cromosomi omologhi che portano i geni che abbiamo ereditato da ciascuno dei nostri genitori: uno da nostra madre, uno da nostro padre. Quando inizia la meiosi, i cromosomi omologhi si dispongono in strutture allungate organizzate lungo una spina dorsale chiamata asse. Gli assi delle coppie omologhe sono allineati longitudinalmente tra loro mentre allo stesso tempo si forma il complesso sinaptonemico (SC) tra gli assi paralleli. Le coppie omologhe hanno geni corrispondenti disposti nello stesso ordine, con piccole variazioni all’interno dei geni: queste sono le variazioni che rendono ogni individuo unico.

“Puoi pensarlo come una cerniera”, ha spiegato Rog. “Gli assi dei cromosomi sono come i due lati della maglietta. Il complesso sinaptonemico è un po’ come i denti delle cerniere che si bloccano l’uno sull’altro e possono tirare e allineare correttamente i due lati della maglietta.”

Lo scienziato sapeva in precedenza che il SC di C. elegans formati tra omologhi, ma i biologi dell’U sono i primi a individuare la posizione esatta in cui il CS interagisce con se stesso per facilitare gli scambi genetici.

“Quando si scambiano informazioni tra i cromosomi, si vuole essere sicuri che alla fine si abbiano ancora due cromosomi completi”, ha detto Rog. “Il modo in cui la cellula fa questo è che i due cromosomi sono perfettamente allineati. Quindi, quando si scambiano segmenti tra loro, non si perde alcuna informazione nel processo.

Come analizzare strutture sciolte

I ricercatori hanno allevato 50.000 nematodi che presentavano difetti sensibili alla temperatura nel SC. A temperature elevate, i vermi non erano in grado di formare la cerniera proteica SC necessaria per unire insieme i cromosomi. Senza la cerniera, gli scambi genici durante la meiosi non avvenivano affatto o non avvenivano nel numero giusto. Lisa Kursel, ricercatrice post-dottorato e autrice principale dello studio ha condotto gli esperimenti.

“Abbiamo coltivato i vermi a una temperatura permissiva e più fresca, quindi li abbiamo esposti a una sostanza chimica che ha causato milioni di mutazioni lungo i loro cromosomi e abbiamo osservato se qualcuno dei vermi mutati poteva riprodursi a una temperatura più calda”, ha detto Kursel. Le mutazioni indotte chimicamente che correggono l’infertilità del nematode sono note come mutazioni soppressorie. “Allora sapremmo se le mutazioni soppressorie hanno ripristinato la loro fertilità.”

Per identificare gli animali con mutazioni che li hanno resi nuovamente fertili, i ricercatori hanno messo i nematodi su piastre di agar piene di deliziosi batteri. Le piastre di agar che contenevano i nematodi fertili furono presto vuote poiché la loro progenie mangiava il cibo. Le piastre di agar con vermi sterili sono morte prima che potessero pulire la piastra, consentendo ai batteri di prosperare.

Una volta ottenuti i nematodi fertili, hanno potuto verificare se la mutazione “ha riparato” la cerniera proteica. Hanno poi analizzato ogni singola coppia di basi sul DNA – 100 milioni di paia di basi – e hanno identificato quali mutazioni ripristinavano la capacità dei vermi di riprodursi. Hanno scoperto che tutte le mutazioni utili si sono verificate in brevi segmenti di tre proteine, SYP-1, SYP-3, SYP-4. Inoltre, le mutazioni portavano segni distinti di interazione. Ad esempio, mentre le mutazioni originali hanno cambiato la carica elettrica da positiva a negativa, le mutazioni utili hanno invertito la carica.

“Questa è stata una forte indicazione che SYP-1, SYP-3 e SYP-4 interagiscono tra loro come magneti, con regioni positive e negative attratte l’una dall’altra”, ha affermato Rog. Tali interazioni “appiccicose” potrebbero anche aiutare a tenere insieme i cromosomi.

Jesus Aguayo Martinez, specialista in biologia e coautore dello studio, ha esaminato il comportamento della mutazione soppressore nei nematodi senza la mutazione originale che altera il SC.

“Abbiamo pensato che, poiché la sola mutazione originale produceva un difetto di fertilità, allora anche i nematodi con la sola mutazione soppressore avrebbero avuto un difetto di fertilità. Non era così”, ha detto Aguayo Martinez. “Sorprendentemente, i vermi normali e i vermi con solo le mutazioni soppressorie hanno prodotto un numero simile di progenie.”

Prossimi passi

Scoprire il ruolo del SC nella meiosi può aiutare a comprendere meglio la fertilità negli esseri umani. Il CS ha un ruolo simile in tutti gli eucarioti, dai nematodi ai funghi, dalle piante agli esseri umani. Precedenti ricerche del Rog Lab presso l’U hanno dimostrato che la struttura stessa ha lo stesso aspetto e agisce in modo simile per introdurre i cromosomi dei genitori per facilitare gli scambi. Tuttavia, le sequenze effettive dei componenti proteici sono diverse tra gli organismi. Un modello del genere è insolito: la maggior parte delle strutture cellulari che svolgono funzioni essenziali e basilari come la divisione cellulare, la duplicazione del genoma o il metabolismo sono altamente conservate e potrebbero infatti essere scambiate tra diversi organismi.

“Una domanda su cui riflettiamo molto è: cosa ha di speciale SC? Perché può fare la stessa cosa e apparire allo stesso modo, ma consistere di elementi costitutivi diversi?” chiese Rog.

Kursel, Aguayo Martinez, Rog e altri membri del laboratorio stanno effettuando ulteriori analisi sull’evoluzione del CS tra le specie e su altre strutture cellulari che sfidano la saggezza comune dell’evoluzione.

Questo lavoro è stato finanziato dalla sovvenzione R35GM128804 dell’Istituto nazionale per le scienze mediche generali. Kursel è stato sostenuto dal Developmental Biology Training Grant del National Institute of Child Health and Human Development degli Stati Uniti, mentre Aguayo Martinez è stato sostenuto da un Biology Research Scholar Award dell’Università dello Utah.



Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com

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