I nostri genomi forniscono le istruzioni per una crescita e uno sviluppo adeguati. Milioni di interruttori genomici, noti come potenziatori, controllano la posizione e i tempi dell’espressione genetica, che a sua volta garantisce che le proteine corrette vengano prodotte nelle cellule giuste al momento giusto per tutta la nostra vita. Una nuova ricerca condotta dal laboratorio della professoressa Emma Farley dell’Università della California a San Diego mostra come ora possiamo prevedere quali modifiche di una singola coppia di basi nel DNA all’interno dei nostri genomi altereranno queste istruzioni e interromperanno lo sviluppo, causando cifre e cuori extra.
Ora disponiamo di sequenze genomiche di oltre mezzo milione di persone e stiamo aumentando. Questi genomi contengono la chiave del modo in cui ognuno di noi diventa realtà e la promessa di ottenere una medicina di precisione adattata al patrimonio genetico di ciascun individuo. Tuttavia non possiamo trarre il massimo vantaggio da questi set di dati poiché non comprendiamo un aspetto critico del genoma: i potenziatori, che agiscono come interruttori per controllare quando e dove i nostri geni sono espressi come proteine. La maggior parte delle varianti o mutazioni genetiche che causano malattie si trovano all’interno di questi potenziatori. Una sfida centrale è stata quella di determinare quali cambiamenti di sequenza all’interno degli stimolatori siano importanti e quali no. Finora, individuare tali varianti di potenziatori causali è stato come cercare un ago in un pagliaio.
Pubblicazione sulla rivista Natura, il laboratorio Farley ha affrontato questa sfida ottenendo la capacità di prevedere quali modifiche agli potenziatori causerebbero cambiamenti nell’espressione genetica in migliaia di potenziatori e tipi di cellule. Questa capacità di prevedere le varianti causali del potenziatore è radicata in una profonda comprensione di come funzionano i potenziatori. I ricercatori hanno dimostrato che gli stimolatori attivano l’espressione genetica legando molto debolmente le proteine note come fattori di trascrizione. Il rispetto di questa regola garantisce che gli stimolatori attivino l’espressione genetica, e quindi la produzione di proteine, al giusto livello, luogo e momento. Il laboratorio Farley ha scoperto che una singola lettera modifica il nostro genoma rafforzare l’interazione di un potenziatore con un fattore di trascrizione fa sì che i potenziatori attivino l’espressione genetica in modo inappropriato e producano proteine al livello, nel tempo e/o nel luogo sbagliato. Pertanto, questi cambiamenti di una sola lettera nel DNA potenziatore all’interno del nostro genoma hanno effetti drammatici sulle istruzioni genetiche, portando a dita extra nei topi e negli esseri umani.
Il laboratorio Farley ha identificato tre famiglie umane in cui tali mutazioni causano dita in più ed è stato in grado di prevedere quali mutazioni avrebbero portato a un numero ancora maggiore di dita e a difetti più gravi agli arti. La loro capacità di prevedere quali varianti di potenziatori altereranno le istruzioni genomiche non è limitata agli arti e si generalizza a migliaia di potenziatori tra tipi e specie di cellule. In uno studio complementare pubblicato in Cellula di sviluppoil laboratorio Farley ha dimostrato che negli animali marini conosciuti come ascidie, i cambiamenti di una sola lettera che rendono più forti gli stimolatori cardiaci hanno portato allo sviluppo di un secondo cuore pulsante.
Individuare varianti potenziatrici che alterano le istruzioni per lo sviluppo codificate in un genoma è fondamentale per sfruttare appieno il potenziale dei dati genomici per migliorare la salute umana e raggiungere gli obiettivi della medicina di precisione. Attraverso migliaia di potenziatori, il laboratorio Farley ha scoperto che la ricerca di cambiamenti nelle coppie di basi del DNA che rendono i potenziatori più forti ha consentito (fino a) un aumento di sette volte nella loro capacità di trovare varianti di potenziatori causali.
“Il nostro studio illustra una vulnerabilità chiave nei nostri genomi: i cambiamenti di una singola coppia di basi che fanno sì che i fattori di trascrizione si leghino a un potenziatore anche leggermente più forte possono causare difetti di sviluppo”, ha affermato Farley, membro della facoltà dei Dipartimenti di Medicina (Scuola di Medicina) e Biologia Molecolare (Scuola di Scienze Biologiche). “Sfruttare questa conoscenza ci consentirà di prevedere meglio quali varianti potenziatrici sono alla base della malattia, al fine di sfruttare tutto il potenziale dei nostri genomi per una migliore salute umana”.
Farley ha ricevuto il New Innovator Award e il National Science Foundation CAREER Award, che hanno finanziato questo lavoro. Per il Natura articolo, i primi autori di questo lavoro sono due studenti laureati dell’UC San Diego, Fabian Lim (Scienze biologiche) e Joe Solvason (Bioinformatica e biologia dei sistemi), e la studiosa post-dottorato Genevieve Ryan. Sono stati supportati dai membri del laboratorio Farley: Sophia Le, Granton Jindal, Paige Steffen e Simran Jandu.
IL Cellula di sviluppo l’articolo è stato scritto dal postdoc Granton Jindal, dagli studenti laureati Alexis Bantle (Scienze biologiche) e Joe Solvason (Bioinformatica e biologia dei sistemi), Jessica Grudzien, Agnieszka D’Antonio-Chronowska, Fabian Lim, Sophia Le, Benjamin Song, Michelle Ragsac, Adam Klie , Reid Larsen Kelly Frazer e Emma Farley.
La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health (DP2HG010013, T32HL007444, T32GM127235, T32GM133351, T32GM008666 e U01HL107442), National Science Foundation (2239957, CMMI1728497), American Heart Association (18POST34030077), UC San Diego Chancellor del Research Excellence Scholars Program e del California Institute per la Medicina Rigenerativa (CIRM GC1R-06673-B).
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