I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Gettare una nuova luce sul tiro alla fune tra virus e ospite

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L’interazione tra acido ribonucleico (RNA) e proteine ​​non è importante solo per il mantenimento dell’omeostasi cellulare, ma è anche al centro del tiro alla fune tra virus e ospite. Fino ad ora, non esisteva alcun metodo per mappare globalmente le interazioni dirette delle singole regioni dell’RNA in modo imparziale senza la necessità di modificare geneticamente l’RNA o la cellula bersaglio. I ricercatori dell’Istituto Helmholtz per la ricerca sulle infezioni basate sull’RNA (HIRI) di Würzburg e del Broad Institute del MIT e di Harvard negli Stati Uniti hanno ora sviluppato uno strumento innovativo che supera questa limitazione. I loro risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Ricerca sugli acidi nucleici.

Quando i virus RNA, incluso il coronavirus SARS-CoV-2, infettano le nostre cellule, utilizzano elementi regolatori di RNA per reclutare proteine ​​del virus e dell’ospite al fine di eseguire il proprio programma di espressione genica e consentire la produzione di progenie virale. Comprendere le interazioni degli RNA virali e gli elementi regolatori in essi contenuti è quindi il primo passo verso l’identificazione delle vulnerabilità nel processo di replicazione virale e la facilitazione della progettazione razionale di nuovi antivirali.

Il metodo

I ricercatori dell’Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) di Würzburg, in collaborazione con il Broad Institute del MIT e Harvard negli Stati Uniti, hanno recentemente sviluppato un nuovo metodo che, per la prima volta, consente di scoprire le interazioni per regioni specifiche all’interno di una molecola di RNA bersaglio. Utilizzando la spettrometria di massa, la tecnica, denominata SHIFTR, consente la mappatura imparziale e completa delle proteine ​​che interagiscono con una specifica sequenza di RNA, nelle cellule viventi e senza modifiche genetiche.

“Fino ad ora non era stato possibile studiare l’interazione tra proteine ​​e singole regioni di RNA nelle cellule vive senza manipolazione genetica, ad esempio aggiungendo sequenze di tag all’RNA bersaglio. Il nostro metodo, chiamato SHIFTR, finalmente fornisce questo ed è facile Oltre alla risoluzione regionale, SHIFTR richiede anche ordini di grandezza in meno di materiale di input rispetto allo stato dell’arte, è altamente scalabile ed economico”, spiega Mathias Munschauer, che guida un gruppo di ricerca presso il Helmholtz Institute Würzburg, sede del Centro Helmholtz di Braunschweig per la ricerca sulle infezioni (HZI) in collaborazione con la Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg.

“Con questo nuovo strumento possiamo determinare le interazioni praticamente per ogni RNA cellulare e ogni elemento regolatore all’interno di questi RNA”, afferma Jens Aydin, uno studente di dottorato nel gruppo di ricerca di Mathias Munschauer e primo autore dello studio in Ricerca sugli acidi nucleici. “Questo può cambiare radicalmente il modo in cui guardiamo l’RNA nella cellula: una pietra miliare cruciale”, aggiunge Munschauer.

SARS-CoV-2 al centro dell’attenzione

Utilizzando il nuovo metodo, il gruppo di ricerca è riuscito a fare ulteriore luce sul processo di replicazione di SARS-CoV-2. Gli scienziati hanno esaminato separatamente diverse regioni di sequenza all’interno degli autentici RNA SARS-CoV-2 prodotti durante l’infezione e sono stati in grado di interrogare per la prima volta le regioni terminali 5′ e 3′ dell’RNA virale. È noto che queste regioni contengono elementi regolatori non tradotti che controllano la sintesi proteica e la stabilità dell’RNA, nonché la replicazione del genoma virale. Oltre agli interattori noti, hanno scoperto interazioni precedentemente sconosciute con proteine ​​legate alla biogenesi degli RNA virali. Alcune di queste interazioni recentemente scoperte potrebbero servire come bersagli per terapie antivirali innovative.

In futuro, SHIFTR potrà essere sfruttato per comprendere meglio come i trascrittomi cellulari, l’insieme delle molecole di RNA in una cellula, sono regolati in salute e in malattia, il che potrebbe scoprire nuove interdipendenze regolatorie e bersagli farmacologici. Inoltre, i ricercatori possono anche utilizzare la piattaforma SHIFTR per caratterizzare il modo in cui le terapie basate sull’RNA si interfacciano con il meccanismo regolatorio della cellula bersaglio, il che potrebbe ispirare sforzi per progettare farmaci ottimizzati basati sull’RNA, come i vaccini a mRNA.

Finanziamento

Lo studio è stato sostenuto dal finanziamento del programma Helmholtz Young Investigator Group, del Consiglio europeo della ricerca (CER) e della rete di ricerca FOR-COVID. Nora Schmidt è stata inoltre finanziata attraverso il programma di borse di studio a lungo termine dell’EMBO. L’Associazione Helmholtz ha fornito il finanziamento per la tariffa di accesso aperto.



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