I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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Il nuovo sistema avvia lo smaltimento dei rifiuti cellulari

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I trattamenti consolidati per il cancro e altre malattie spesso si concentrano sull’inibizione degli enzimi dannosi per mitigarne gli effetti. Tuttavia, è emerso un approccio più innovativo: sfruttare il sistema naturale di smaltimento dei rifiuti della cellula non solo per disattivare, ma per sradicare completamente queste proteine. I ricercatori del CeMM hanno già dimostrato l’efficacia di questo approccio attraverso due metodi distinti. Ora, in collaborazione con i colleghi dell’Università di Dundee in Scozia, svelano un terzo sistema in grado di prendere di mira ed eliminare proteine ​​precedentemente inaccessibili. Le loro scoperte rivoluzionarie sono state pubblicate sulla rivista Natura.

Le cellule viventi assomigliano a piccole città altamente organizzate: oltre alla produzione di energia, ai sistemi di trasporto e alla costruzione, le cellule richiedono anche un efficiente smaltimento dei rifiuti. La maggior parte delle proteine, che modellano e sostengono la funzione cellulare, hanno solo un’emivita limitata e alla fine devono essere smaltite, insieme alle proteine ​​difettose e indesiderate. Questo compito vitale ricade su enzimi specializzati noti come ubiquitina ligasi, che contrassegnano le proteine ​​obsolete per la degradazione, guidandole al centro di riciclaggio cellulare, il proteasoma. L’ubiquitina, agendo come etichetta molecolare, garantisce che le proteine ​​mirate vengano processate in modo efficiente per lo smaltimento.

Tuttavia, le cellule non sono sempre in grado di riconoscere e contrassegnare di conseguenza ogni proteina dannosa con l’ubiquitina. Molte malattie come il cancro o le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer possono insorgere solo perché le proteine ​​dannose si accumulano nelle cellule. È qui che entra in gioco la ricerca del gruppo di Georg Winter al CeMM: con una tecnica chiamata “degradazione proteica mirata”, le proteine ​​dannose o comunque indesiderate possono essere marcate con l’ubiquitina e distrutte nel proteasoma, riprogrammando di fatto il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula.

Finora ciò ha funzionato in due modi: introducendo nella cellula un agente chimico (i cosiddetti PROTAC) che si lega a un lato della proteina da degradare e all’ubiquitina ligasi dall’altro lato, collegando direttamente i due e marcando la proteina indesiderata per la degradazione. Oppure introducendo nella cellula una sorta di “colla molecolare” che si attacca alla ligasi e la induce così a riconoscere e marcare la proteina indesiderata per la degradazione. Nel nuovo studio, ora pubblicato in Natura), il team guidato da Georg Winter (CeMM) e Alessio Ciulli (Università di Dundee) ha rivelato un terzo modo che combina entrambe le strategie esistenti: le cosiddette “colle bivalenti intramolecolari” (IBG) si attaccano a due punti sulla proteina degradarsi, piegandolo leggermente e alterandone così la superficie. Questa alterazione è riconosciuta da un’ubiquitina ligasi, marcando così la proteina per la degradazione.

“Questo metodo apre possibilità completamente nuove per lo sviluppo di farmaci che possono essere utilizzati contro il cancro e altre malattie”, afferma Georg Winter. “Insieme ad altri metodi mirati di degradazione delle proteine, questo potrebbe potenzialmente trattare molte malattie che in precedenza non erano trattabili.” “Finora, spesso scopriamo solo per caso farmaci che portano alla degradazione mirata delle proteine. Tuttavia, quanto meglio comprendiamo come funziona questo sistema, tanto più ci avviciniamo alla possibilità di progettare tali farmaci deliberatamente”, afferma Matthias Hinterndorfer, ricercatore post-dottorato. nel gruppo di ricerca di Georg Winter. Pertanto, la nuova scoperta fornisce importanti informazioni sui meccanismi e sulle opportunità terapeutiche della degradazione mirata delle proteine.



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