I ricercatori hanno sviluppato nanoparticelle in grado di penetrare nella retina neurale e fornire mRNA alle cellule dei fotorecettori il cui corretto funzionamento rende possibile la visione.

Gli scienziati dell’Oregon State University College of Pharmacy hanno dimostrato in modelli animali la possibilità di utilizzare nanoparticelle lipidiche e RNA messaggero, la tecnologia alla base dei vaccini COVID-19, per trattare la cecità associata a una rara condizione genetica.

Lo studio è stato pubblicato oggi (11 gennaio 2023) sulla rivista I progressi della scienza. È stato guidato dal professore associato di scienze farmaceutiche dell’OSU Gaurav Sahay, dallo studente di dottorato dell’Oregon State Marco Herrera-Barrera e dall’assistente professore di oftalmologia dell’Oregon Health & Science University Renee Ryals.

Gli scienziati hanno superato quella che era stata la principale limitazione dell’utilizzo di nanoparticelle lipidiche, o LNP, per trasportare materiale genetico ai fini della terapia della vista, facendole raggiungere la parte posteriore dell’occhio, dove si trova la retina.

I lipidi sono acidi grassi e composti organici simili tra cui molti oli e cere naturali. Le nanoparticelle sono minuscoli pezzi di materiale di dimensioni variabili da uno a 100 miliardesimi di metro. L’RNA messaggero fornisce istruzioni alle cellule per produrre una particolare proteina.

Con i vaccini contro il coronavirus, l’mRNA trasportato dagli LNP istruisce le cellule a creare un pezzo innocuo della proteina spike del virus, che innesca una risposta immunitaria dal corpo. Come terapia per la compromissione della vista derivante dalla degenerazione retinica ereditaria, o IRD, l’mRNA istruirebbe le cellule dei fotorecettori – difettose a causa di una mutazione genetica – a produrre le proteine ​​necessarie per la vista.

L’IRD comprende un gruppo di disturbi di varia gravità e prevalenza che colpiscono una persona su poche migliaia in tutto il mondo.

Gli scienziati hanno dimostrato, in una ricerca che ha coinvolto topi e primati non umani, che gli LNP dotati di peptidi erano in grado di passare attraverso le barriere negli occhi e raggiungere la retina neurale, dove la luce viene trasformata in segnali elettrici che il cervello converte in immagini.

“Abbiamo identificato un nuovo set di peptidi che possono raggiungere la parte posteriore dell’occhio”, ha detto Sahay. “Abbiamo usato questi peptidi per agire come codici postali per consegnare nanoparticelle che trasportano materiali genetici all’indirizzo previsto all’interno dell’occhio”.

“I peptidi che abbiamo scoperto possono essere usati come ligandi mirati direttamente coniugati a RNA silenzianti, piccole molecole per terapie o come sonde di imaging”, ha aggiunto Herrera-Barrera.

Sahay e Ryals hanno ricevuto una sovvenzione di 3,2 milioni di dollari dal National Eye Institute per continuare a studiare la promessa delle nanoparticelle lipidiche nel trattamento della cecità ereditaria. Condurranno la ricerca sull’uso degli LNP per fornire uno strumento di editing genetico che potrebbe eliminare i geni cattivi nelle cellule dei fotorecettori e sostituirli con geni correttamente funzionanti.

La ricerca mira a sviluppare soluzioni per le limitazioni associate all’attuale principale mezzo di consegna per l’editing genetico: un tipo di virus noto come virus adeno-associato o AAV.

“L’AAV ha una capacità di confezionamento limitata rispetto agli LNP e può provocare una risposta del sistema immunitario”, ha affermato Sahay. “Inoltre, non funziona in modo fantastico nel continuare a esprimere gli enzimi che lo strumento di modifica utilizza come forbici molecolari per eseguire tagli nel DNA da modificare. Speriamo di utilizzare ciò che abbiamo appreso finora sugli LNP per sviluppare un sistema di consegna dell’editor di geni migliorato”.

Riferimento: “Le nanoparticelle lipidiche guidate da peptidi forniscono mRNA alla retina neurale di roditori e primati non umani” 11 gennaio 2023, I progressi della scienza.
DOI: 10.1126/sciadv.add4623

Lo studio LNP guidato dai peptidi è stato finanziato dal National Institutes of Health. Hanno partecipato alla ricerca per l’Oregon State anche i docenti del College of Pharmacy Oleh Taratula e Conroy Sun, i ricercatori post-dottorato Milan Gautam e Mohit Gupta, gli studenti di dottorato Antony Jozic e Madeleine Landry, l’assistente di ricerca Chris Acosta e lo studente universitario Nick Jacomino, uno studente di bioingegneria al College di Ingegneria che si è laureata nel 2020.

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L’esposizione all’Agente Arancio danneggia il tessuto cerebrale in modi simili al morbo di Alzheimer

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L’Agente Orange, un erbicida utilizzato durante la guerra del Vietnam, è una tossina nota con effetti sulla salute ad ampio raggio. Anche se l’Agente Orange non viene utilizzato da decenni, c’è un crescente interesse per i suoi effetti sulla salute del cervello dei veterani anziani. Un nuovo studio condotto da scienziati della Brown University rivela i meccanismi attraverso i quali l’Agente Arancio colpisce il cervello e come tali processi possano portare a malattie neurodegenerative.

La ricerca mostra che l’esposizione alle sostanze chimiche erbicide dell’Agente Orange danneggia il tessuto cerebrale del lobo frontale dei ratti da laboratorio con anomalie molecolari e biochimiche simili a quelle riscontrate nella malattia di Alzheimer in stadio iniziale. Una prima versione online di questo articolo che descrive in dettaglio i risultati è stata pubblicata il 13 febbraio e la sua pubblicazione è prevista sul Journal of Alzheimer’s Disease.

I risultati potrebbero avere importanti implicazioni per i veterani militari che sono stati esposti all’Agente Arancio durante la guerra del Vietnam, ha affermato l’autrice dello studio, la dottoressa Suzanne M. De La Monte, medico-scienziata della Brown University.

“Se riusciamo a dimostrare che una precedente esposizione all’Agente Arancio porta a una successiva malattia neurodegenerativa, allora ciò darà ai veterani la possibilità di ottenere aiuto”, ha affermato De La Monte.

Ma i risultati dello studio hanno un significato molto più ampio, ha aggiunto, perché le tossine dell’Agente Orange sono presenti anche nei fertilizzanti per prati.

“Queste sostanze chimiche non colpiscono solo i veterani; colpiscono tutta la nostra popolazione”, ha detto De La Monte, professore di patologia, medicina di laboratorio e neurochirurgia presso la Warren Alpert Medical School di Brown.

L’Agente Orange è un erbicida defogliante sintetico ampiamente utilizzato tra il 1965 e il 1970 durante la guerra del Vietnam. Membri delle forze armate statunitensi sono stati esposti alla sostanza chimica quando erano di stanza vicino al territorio nemico che era stato spruzzato da aerei. Rapporti governativi mostrano che l’esposizione all’Agente Arancio ha causato anche difetti congeniti e disabilità dello sviluppo nei bambini nati da donne vietnamite residenti nelle aree colpite. Nel corso del tempo, gli studi hanno dimostrato che l’esposizione all’Agente Arancio era associata ad un aumento del rischio di alcuni tumori, nonché di malattie cardiovascolari e diabete.

La ricerca ha anche rivelato associazioni tra l’esposizione all’Agente Arancio e il successivo sviluppo di malattie degenerative del sistema nervoso, e tassi significativamente più alti e esordio precoce di demenza. Tuttavia, in assenza di un nesso causale dimostrato tra l’Agente Arancio e le malattie associate all’invecchiamento, sono necessari studi che migliorino la comprensione del processo attraverso il quale l’erbicida colpisce il cervello.

“Gli scienziati si sono resi conto che l’Agente Orange era una neurotossina con potenziali effetti a lungo termine, ma questi non sono stati mostrati in modo chiaro”, ha detto De La Monte. “Questo è ciò che siamo riusciti a dimostrare con questo studio.”

L’analisi è stata condotta da De La Monte e dal dottor Ming Tong, ricercatore associato in medicina alla Brown; entrambi sono anche associati al Rhode Island Hospital, un’affiliata della Warren Alpert Medical School. La loro ricerca si basa sui recenti studi sull’esposizione alle sostanze chimiche dell’Agente Arancio su cellule umane immature del sistema nervoso centrale, dimostrando che l’esposizione a breve termine all’Agente Arancio ha effetti neurotossici e degenerativi precoci legati all’Alzheimer.

I ricercatori hanno studiato gli effetti dei due principali costituenti dell’Agente Orange (acido 2,4-diclorofenossiacetico e acido 2,4,5-triclorofenossiacetico) sui marcatori della neurodegenerazione dell’Alzheimer utilizzando campioni prelevati dai lobi frontali di ratti da laboratorio. I campioni di tessuto cerebrale maturo e intatto includevano una gamma completa e complessa di tipi di cellule e strutture di tessuto.

Gli scienziati hanno trattato i campioni con un’esposizione cumulativa all’Agente Arancio, nonché ai suoi singoli costituenti chimici, e hanno osservato i meccanismi sottostanti e i cambiamenti molecolari.

Hanno scoperto che il trattamento con l’Agente Orange e i suoi componenti causavano cambiamenti nel tessuto cerebrale corrispondenti alla degenerazione delle cellule cerebrali e anomalie molecolari e biochimiche indicative di lesioni citotossiche, danni al DNA e altri problemi.

L’approccio utilizzato dai ricercatori li ha aiutati a caratterizzare meglio le conseguenze neuropatologiche, neurotossiche e neurodegenerative dell’esposizione alla tossina dell’Agente Arancio in cervelli giovani, altrimenti sani, come sarebbe stato il caso del personale militare dell’era della guerra del Vietnam e di molti residenti locali in Vietnam.

“Cercare gli effetti precoci ci dice che c’è un problema che causerà problemi in seguito e ci dà anche una visione del meccanismo attraverso il quale l’agente sta causando problemi”, ha detto De La Monte. “Quindi, se dovessi intervenire, sapresti concentrarti su quell’effetto iniziale, monitorarlo e provare a invertirlo.”

Del La Monte spera di essere coinvolto in ulteriori ricerche sul tessuto cerebrale umano per valutare gli effetti a lungo termine delle esposizioni all’Agente Orange in relazione all’invecchiamento e alla neurodegenerazione progressiva nei veterani della guerra del Vietnam.

L’uso dell’Agente Orange è stato proibito dal governo degli Stati Uniti nel 1971. Tuttavia, le sostanze chimiche rimangono nell’ambiente per decenni, ha affermato De La Monte. Secondo gli autori dello studio, l’uso diffuso e incontrollato dell’Agente Orange nei prodotti erbicidi e pesticidi è tale che un americano su tre ha prove biomarker di una precedente esposizione.

Nonostante il crescente riconoscimento degli ampi effetti tossici e cancerogeni dell’acido 2,4-diclorofenossiacetico, i ricercatori hanno notato che la preoccupazione non ha raggiunto un livello sufficiente da consentire alle agenzie federali di vietarne l’uso. I ricercatori concludono che i risultati di questo studio e di un’altra recente pubblicazione supportano l’idea che l’Agente Arancio così come i suoi costituenti indipendenti (acido 2,4-diclorofenossiacetico e acido 2,4,5-triclorofenossiacetico) esercitano effetti avversi allarmanti sul cervello maturo. e sistema nervoso centrale.

“Ecco perché è così importante esaminare gli effetti di queste sostanze chimiche”, ha detto De La Monte. “Sono nell’acqua; sono ovunque. Siamo stati tutti esposti.”

Questa ricerca è stata supportata dall’Istituto nazionale sull’abuso di alcol e sull’alcolismo presso il National Institutes of Health (R01AA011431, R01AA028408).



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