Cracking dell’eredità epigenetica: i biologi hanno scoperto i segreti di come vengono trasmessi i tratti genetici

Contesto della ricerca

I nostri corpi sono composti da molti tipi cellulari differenziati. Le informazioni genetiche sono archiviate nel nostro DNA che funge da modello che guida le funzioni e lo sviluppo delle nostre cellule. Tuttavia, non tutte le parti del nostro DNA sono sempre attive. Infatti, ogni tipo di cellula del nostro corpo contiene lo stesso DNA, ma solo porzioni specifiche sono attive, determinando funzioni cellulari distinte. Ad esempio, i gemelli identici condividono materiale genetico quasi identico ma mostrano variazioni nelle caratteristiche fisiche, nei comportamenti e nella predisposizione alle malattie a causa dell’influenza dell’epigenetica. L’epigenetica funziona come un insieme di interruttori molecolari che possono accendere o spegnere i geni senza alterare la sequenza del DNA. Questi cambiamenti sono influenzati da vari fattori ambientali, come alimentazione, stress, stile di vita ed esposizioni ambientali.

Nelle nostre cellule il DNA è organizzato in cromatina. Il nucleosoma costituisce un’unità ripetitiva fondamentale della cromatina. Ogni nucleosoma è costituito da circa 147 paia di basi di DNA avvolte attorno a un ottamero istonico composto da due dimeri H2A-H2B e un tetramero H3-H4. Durante la replicazione del DNA, i nucleosomi parentali che trasportano le etichette epigenetiche, note anche come modifiche istoniche, vengono smantellati e riciclati, garantendo il trasferimento accurato delle informazioni epigenetiche alle nuove cellule durante la divisione cellulare. Errori in questo processo possono alterare il panorama epigenetico, l’espressione genetica e l’identità cellulare, con potenziali implicazioni per il cancro e l’invecchiamento. Nonostante ricerche approfondite, il meccanismo molecolare mediante il quale le informazioni epigenetiche vengono trasmesse attraverso la macchina copiatrice del DNA, chiamata replisoma, rimane poco chiaro. Questa lacuna nella conoscenza è dovuta principalmente all’assenza di strutture dettagliate che catturino il replisoma in azione durante il trasferimento degli istoni parentali con tag epigenetici. Studiare il processo è impegnativo a causa della natura frenetica della replicazione della cromatina, poiché comporta una rapida interruzione e ripristino dei nucleosomi per tenere il passo con la rapida sintesi del DNA.

Negli studi precedenti, il gruppo di ricerca ha compiuto progressi significativi nella comprensione del meccanismo di copiatura del DNA, compresa la determinazione delle strutture di vari complessi di replicazione. Questi risultati hanno gettato solide basi per l’attuale ricerca sul processo dinamico di duplicazione della cromatina.

Riepilogo dei risultati della ricerca

Questa volta, il team ha ottenuto un altro passo avanti catturando con successo un’istantanea chiave del trasferimento degli istoni parentali al fork di replicazione. Hanno purificato i complessi replisomali endogeni dalle cellule di lievito in fase S iniziale su larga scala e hanno utilizzato la microscopia crioelettronica (crio-EM) per la visualizzazione.

Hanno scoperto che un complesso chaperone FACT (costituito da Spt16 e Pob3) interagisce con gli istoni parentali nella parte anteriore del replisoma durante il processo di replicazione. In particolare, hanno osservato che Spt16, un componente di FACT, cattura gli istoni che sono stati completamente strappati dal DNA duplex dal nucleosoma parentale. Gli istoni eliminati vengono conservati come esamero, con un dimero H2A-H2B mancante. Un’altra proteina coinvolta nella replicazione del DNA, Mcm2, prende il posto del dimero H2A-H2B mancante sul sito vacante degli istoni parentali, posizionando il complesso FACT-istone sul paraurti anteriore del motore replisomiale, chiamato Tof1. Questo posizionamento strategico dell’esamero istonico su Tof1 da parte di Mcm2 facilita il successivo trasferimento degli istoni parentali ai filamenti di DNA appena sintetizzati. Questi risultati forniscono informazioni cruciali sul meccanismo che regola il riciclo degli istoni parentali da parte del replisoma per garantire la fedele propagazione delle informazioni epigenetiche ad ogni divisione cellulare.

Questo studio, condotto dal professor Zhai, ha comportato uno sforzo di collaborazione durato quasi otto anni, iniziato all’HKUST e conclusosi all’HKU. Ha espresso il suo entusiasmo per i risultati: ‘Ci sono voluti solo meno di quattro mesi dalla presentazione alla rivista Nature all’accettazione del nostro manoscritto. I risultati sono incredibilmente belli. Le nostre strutture cryo-EM offrono il primo sguardo visivo su come la macchina per la copiatura del DNA e FACT collaborano per trasferire l’istone parentale alla forca di replicazione durante la replicazione del DNA. Questa conoscenza è fondamentale per chiarire come le informazioni epigenetiche vengono mantenute fedelmente e trasmesse alle generazioni successive. Ma c’è ancora molto da imparare. Mentre ci avventuriamo in territori inesplorati, ogni nuovo sviluppo in questo campo rappresenterà un grande passo avanti per lo studio dell’eredità epigenetica.”

Le implicazioni di questa ricerca vanno oltre la comprensione dell’eredità epigenetica. Gli scienziati possono ora esplorare la regolazione dell’espressione genetica, lo sviluppo e le malattie in modo più approfondito. Inoltre, questa svolta apre possibilità per interventi terapeutici mirati e strategie innovative per modulare le modifiche epigenetiche per il trattamento del cancro. Mentre la comunità scientifica approfondisce il mondo dell’epigenetica, questo studio rappresenta un passo importante verso lo svelamento delle complessità del riciclo degli istoni accoppiato alla replicazione.