Il muco in eccesso è un sintomo comune e spiacevole di malattia durante la stagione del raffreddore e dell’influenza, ma la sostanza scivolosa è essenziale per la salute umana. Per comprendere meglio i suoi numerosi ruoli, i ricercatori hanno sintetizzato i principali componente del muco, le proteine rivestite di zucchero chiamate mucine. Hanno scoperto che cambiando le mucine delle cellule sane per assomigliare a quelle delle cellule tumorali, le cellule sane si comportano in modo più simile al cancro.
La ricercatrice presenterà i suoi risultati oggi al meeting primaverile dell’American Chemical Society (ACS). ACS Spring 2024 è un incontro ibrido che si tiene virtualmente e di persona dal 17 al 21 marzo; presenta quasi 12.000 presentazioni su una vasta gamma di argomenti scientifici.
“Per centinaia di anni, il muco è stato considerato un materiale di scarto o semplicemente una semplice barriera”, afferma Jessica Kramer, professoressa di ingegneria biomedica che ha condotto lo studio. E in effetti funge da barriera, regolando il trasporto di piccole molecole e particolati alle cellule epiteliali sottostanti che rivestono i tratti respiratorio e digestivo. Ma fa anche molto di più. Gli studi dimostrano che il muco e le mucine sono biologicamente attivi e svolgono un ruolo nell’immunità, nel comportamento cellulare e nella difesa contro gli agenti patogeni e il cancro. Il team di Kramer dell’Università dello Utah, ad esempio, ha recentemente scoperto che zuccheri specifici attaccati alle mucine inibiscono l’infezione da coronavirus nelle colture cellulari.
“Parte della sfida nello studio del muco e delle mucine in generale è che hanno una grande varietà di strutture proteiche”, spiega Kramer. Sebbene gli esseri umani condividano più di 20 geni della mucina, tali geni sono espressi in modo diverso nei diversi tessuti e vengono uniti per generare una gamma di proteine. Inoltre, le cellule modificano quelle proteine in una miriade di modi con zuccheri diversi per soddisfare le esigenze del corpo.
A complicare il quadro, i fattori genetici da soli non determinano la composizione delle mucine. Fattori dietetici e ambientali possono anche influenzare quali zuccheri si legano a queste proteine. Pertanto, la composizione del muco può variare in modo significativo da persona a persona, da un giorno all’altro e da tessuto a tessuto, il che rende difficile identificare gli effetti biologici di una determinata mucina.
Per studiare le proprietà delle mucine, i ricercatori possono raccogliere il muco dagli animali da macello, dice Kramer. “Ma alla fine, è piuttosto laborioso e difficile da purificare. E nel processo di raccolta, le proprietà appiccicose e viscide vengono solitamente alterate”.
Il muco sintetico sta rivelando come la sostanza viscida influisce sulla salute e sulle malattie umane, compresa la protezione contro le infezioni e il cancro. Credito immagine: Jessica Kramer
In alternativa, le mucine possono essere acquistate in commercio, spiega Kramer. Ma poiché la variabilità da lotto a lotto può portare a problemi di riproducibilità sperimentale, sono necessari metodi per produrre in modo affidabile mucine sintetiche su larga scala e a un prezzo ragionevole.
In assenza di un metodo genetico semplice per produrre singole mucine, il laboratorio di Kramer ha combinato chimica sintetica ed enzimi batterici per generare i polipeptidi centrali e quindi aggiungere selettivamente zuccheri per creare mucine sintetiche uniche. Ciò consente ai ricercatori di testare le proprietà fisiche, chimiche e biologiche dei singoli tipi di molecole di mucina e identificare l’impatto del cambiamento dei singoli zuccheri o delle sequenze proteiche.
Kramer, insieme al laboratorio della collaboratrice Jody Rosenblatt al King’s College di Londra, sta applicando le mucine del suo team a questioni di biologia del cancro. In particolare, gli scienziati stanno esplorando l’influenza delle mucine sulle prime fasi della formazione del tumore. Precedenti studi condotti in altri laboratori hanno dimostrato che le mucine incorporate nella superficie delle cellule tumorali promuovono la metastasi, ovvero la diffusione del cancro ad altri tessuti del corpo. Queste mucine possono anche aiutare le cellule tumorali a eludere le difese del sistema immunitario bloccando l’attivazione delle cellule immunitarie.
“Stiamo costruendo mucine sintetiche per capire come gli aspetti chimici di queste proteine influenzano il comportamento delle cellule tumorali”, spiega Kramer. “Prima non era possibile studiare queste cose perché non possiamo controllare le proprietà molecolari delle mucine utilizzando metodi genetici e biochimici tradizionali”.
Normalmente, man mano che le cellule epiteliali non cancerose crescono, si affollano e alcune vengono eliminate dallo strato epiteliale per mantenere una struttura tissutale coerente e stabile. Quando il team di Kramer ha progettato le cellule in modo che avessero una superficie voluminosa ricca di mucina simile a quella delle cellule tumorali, le cellule hanno smesso di estrudere normalmente e si sono accumulate, formando quello che sembrava l’inizio di tumori.
La Kramer sottolinea però subito che il suo team non ha ancora accertato se la genetica delle cellule sia cambiata, quindi non è ancora possibile stabilire con certezza se le cellule sane si siano trasformate in cellule tumorali. Questi studi sono in corso.
Le informazioni saranno fondamentali per lo sviluppo di possibili trattamenti contro il cancro mirati alle mucine, poiché aiuteranno a evidenziare quali parti delle molecole di mucina sono più importanti per la formazione del tumore.
Per decenni gli scienziati hanno cercato di creare terapie mirate alla mucina, ma ciò non ha funzionato bene, in parte perché i gruppi di zuccheri sulle molecole non sono stati pienamente presi in considerazione, afferma Kramer. “Per un vaccino non possiamo considerare solo la sequenza proteica perché non è così che la molecola appare al sistema immunitario. Invece, quando una cellula immunitaria sbatte contro la superficie di una cellula cancerosa, vedrà prima gli zuccheri, non la struttura proteica”. Quindi crede che un vaccino efficace dovrà colpire quegli zuccheri munici.
Oltre al cancro, la capacità di modificare in modo affidabile la sequenza proteica e gli zuccheri e di produrre quantità scalabili di mucine sintetiche offre opportunità per sviluppare queste molecole come antinfettivi, probiotici e terapie a sostegno della salute riproduttiva e delle donne, afferma Kramer.
Fonte: acs.org
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