Alcuni dei nostri geni possono essere espressi o silenziati a seconda che li abbiamo ereditati da nostra madre o da nostro padre. Il meccanismo alla base di questo fenomeno, noto come imprinting genomico, è determinato dalle modifiche del DNA durante la produzione di ovociti e spermatozoi. Il Burga Lab presso l’Istituto di biotecnologia molecolare (IMBA) dell’Accademia austriaca delle scienze ha scoperto un nuovo processo di regolazione genetica, associato al silenziamento dei geni egoisti, che potrebbe rappresentare il primo passo nell’evoluzione dell’imprinting. La loro scoperta, riportata in Naturapotrebbe iniziare a risolvere il mistero di come e perché l’imprinting si è evoluto per la prima volta.
Alejandro Burga e il suo laboratorio dell’IMBA, in collaborazione con il laboratorio di Eyal Ben-David presso l’Università Ebraica, hanno riportato la scoperta del primo effetto genitore d’origine nei nematodi, in uno studio pubblicato su Natura il 6 marzo 2024.
Negli organismi diploidi, un set di cromosomi viene ereditato da ciascun genitore. Tuttavia, non tutti i geni contenuti al suo interno saranno espressi allo stesso modo; alcuni, invece, possono essere messi a tacere a seconda che siano stati ereditati dalla madre o dal padre. Questo fenomeno, noto come imprinting genomico, dipende dalla metilazione del DNA, un segnale epigenetico che viene cancellato e riscritto ad ogni generazione. L’imprinting genomico è avvenuto indipendentemente nei mammiferi e nelle piante oltre 100 milioni di anni fa. Tuttavia, il modo in cui si è evoluto questo meccanismo è rimasto finora in gran parte un mistero. La chiave per risolvere questo enigma è comprendere in primo luogo come si sono evoluti gli effetti parent-of-origin, il substrato per l’evoluzione dell’imprinting.
Trent’anni fa, Denise Barlow, una pioniera nello studio dell’imprinting che lavorava presso l’IMP, anch’esso situato presso il BioCenter di Vienna, ipotizzò che l’imprinting potesse essere evolutivamente correlato ai meccanismi di difesa del genoma che mettono a tacere gli elementi parassiti del DNA chiamati elementi genetici egoisti. Gli elementi egoisti e i meccanismi di difesa contro di essi partecipano a una corsa agli armamenti: ognuno si evolve ulteriormente per superare l’altro. Sebbene sia stato scoperto molto sul silenziamento egoistico degli elementi nei trent’anni trascorsi da quando Denise Barlow ha postulato la sua teoria, mancava una connessione diretta tra i meccanismi di difesa della linea germinale e l’origine degli effetti parent-of-origin.
I risultati del laboratorio Burga forniscono il primo chiaro esempio di come gli effetti del genitore d’origine possano avere origine dal percorso di difesa del genoma del piccolo RNA dell’ospite. Le loro scoperte indicano la potenziale origine evolutiva dell’imprinting.
La curiosità apre la strada a una nuova scoperta
A volte nella scienza la curiosità e l’attenzione ai dettagli sorprendenti possono portare a percorsi inaspettati e a nuove scoperte. Questo è stato il caso quando il primo autore Pinelopi Pliota stava studiando gli elementi genetici egoisti in un nuovo organismo modello di nematode chiamato C. tropicalis, un cugino stretto del più ampiamente studiato C. elegans. Pliota stava studiando gli elementi antitossina-antidoto (TA), un tipo di elemento egoista che ha sviluppato un affascinante meccanismo per garantire la propria eredità: quando una madre è portatrice del TA, “avvelenerà” le sue uova con una tossina che può essere contrastata solo da un antidoto che è presente anche nell’AT,” spiega, “in questo modo, tutti i discendenti che non erediteranno l’AT moriranno o subiranno un ritardo di sviluppo.
Per generare le madri che stavano studiando, il gruppo ha sempre incrociato una madre C. tropicalis portatrice del TA con un padre che non lo portava. Pinelopi mi ha chiesto se avessimo mai fatto questi incroci al contrario spiega Alejandro Burga, corrispondente autore della pubblicazione. La sua curiosità ha portato ad una scoperta interessante: con nostra sorpresa, questo incrocio reciproco ha prodotto madri incapaci di avvelenare le loro uova. All’improvviso non si è verificato alcun effetto, spiega Pliota. Affascinati da questo risultato inaspettato, il team ha deciso di studiare come ereditare l’AT dalla madre o dal padre potesse portare a effetti diversi. Volevamo capire come ciò avvenga, quale sia la base molecolare di questo effetto genitore d’origine, afferma Burga.
Inibizione dell’inibitore: l’mRNA materno autorizza l’espressione delle tossine
Per capire il meccanismo dell’effetto genitore d’origine osservato, il gruppo Burga ha deciso di studiare il principale meccanismo di difesa della linea germinale contro gli elementi genetici egoisti, noto come via del piRNA. Nel percorso del piRNA, uno sforzo coordinato di diverse piccole molecole e proteine di RNA silenzia l’espressione di elementi egoisti durante lo sviluppo della linea germinale per garantire la stabilità del genoma nella riproduzione.
Il gruppo, collaborando con il laboratorio di Julius Brennecke, sempre all’IMBA, è riuscito a identificare le molecole e le proteine piRNA coinvolte nel silenziamento dell’elemento antidoto-tossina. Tuttavia, tutti questi fattori da soli non spiegavano i risultati specifici del genitore d’origine che stavano osservando. Ai ricercatori mancava un pezzo in questo puzzle.
Fortunatamente, il gruppo Burga aveva un ultimo asso nella manica: sapevamo da ricerche precedenti che i vermi hanno sviluppato vari modi ingegnosi per discriminare i propri geni da elementi estranei come un virus o un elemento egoista. Burga dice. Ci siamo resi conto che, in questo caso, l’elemento chiave mancante era l’RNA materno che viene caricato negli ovociti.
Hanno dimostrato che, nell’ereditarietà materna, il TA è accompagnato dall’mRNA della tossina, che è espresso nella linea germinale della madre e caricato nell’uovo. Il gruppo Burga ha dimostrato che questo mRNA contrassegna il TA come “proprio”, evitandone il silenziamento da parte della via del piRNA. Questo processo è chiamato licenza epigenetica e il suo equilibrio con la via del piRNA determina se un gene viene espresso o meno.
D’altra parte, quando il TA viene ereditato per via paterna, la mancanza di mRNA materno significa che non vi è alcuna licenza, portando ad una forte repressione del gene della tossina e a livelli molto bassi di espressione della tossina. Per impostazione predefinita, il percorso del piRNA metterà a tacere il gene della tossina, spiega Burga. A meno che non ci sia l’mRNA materno che lo autorizza reprimendo il percorso del piRNA. Questa inibizione dell’inibitore è ciò che fa sì che il gene della tossina sia attivo e che le uova vengano avvelenate.
È interessante notare che è stato osservato che questo modello di silenziamento dura per diverse generazioni, il che significa che la mancanza di licenza in una generazione può colpire anche le loro pronipoti. Questo non è il caso dell’imprinting genomico, che viene ripristinato ad ogni generazione.
Spiegare l’evoluzione dell’imprinting
I risultati del gruppo Burga consolidano il legame evolutivo tra l’espressione genica specifica del genitore e i meccanismi di difesa dell’ospite, facendo risalire le origini a organismi privi di metilazione del DNA e di imprinting canonico. Nonostante le differenze tra questi processi nei vermi e nei mammiferi, il gruppo Burga ritiene che il meccanismo descritto potrebbe rappresentare un primo passo evolutivo verso forme più avanzate di silenziamento ereditario. Queste forme più avanzate di silenziamento hanno finito per regolare l’espressione dei geni endogeni della cellula, portando all’evoluzione dell’imprinting genomico.
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