Con cervelli ibridi, questi topi puzzano come un topo

I ricercatori guidati da Kristin Baldwin della Columbia University hanno creato topi con cervelli ibridi – in parte topo e in parte ratto – che percepiscono gli odori del mondo con i loro neuroni di ratto.

È la prima volta che un animale è in grado di utilizzare l’apparato sensoriale di un altro per percepire e rispondere in modo accurato al mondo ed è un’indicazione di quanto flessibile possa essere il cervello nell’integrare cellule cerebrali esterne.

“Questa ricerca sta iniziando a mostrarci come possiamo espandere la flessibilità di un cervello in modo che possa accogliere altri tipi di input, dalle interfacce uomo-macchina o cellule staminali trapiantate”, afferma Baldwin, professore di genetica e sviluppo alla Columbia University Vagelos Collegio dei medici e dei chirurghi.

Obiettivi ibridi

Una delle maggiori sfide nella comprensione e nel trattamento delle malattie del cervello umano è che è impossibile comprendere appieno questi disturbi con gli attuali metodi di ricerca.

“Abbiamo bellissimi modelli di cellule in piastre e colture 3D chiamate organoidi ed entrambi hanno i loro vantaggi”, afferma Baldwin, “ma nessuno di essi consente di determinare se le cellule funzionano davvero al massimo livello”.

I cervelli ibridi consentiranno ai ricercatori di comprendere meglio come le cellule cerebrali si ammalano o muoiono e di comprendere meglio le regole di riparazione e sostituzione di parti del cervello.

“In questo momento, i ricercatori stanno trapiantando cellule staminali e neuroni in persone affette da morbo di Parkinson ed epilessia. Ma non capiamo davvero come funzionerà”, aggiunge. “Con i modelli cerebrali ibridi, possiamo iniziare a ottenere alcune risposte e a un ritmo più rapido rispetto a una sperimentazione clinica.”

Creare cervelli ibridi

I ricercatori hanno precedentemente creato cervelli ibridi iniettando neuroni o trapiantando organoidi cerebrali delle dimensioni di un pisello da una specie in un cervello in via di sviluppo o in uno completamente formato, un topo o un ratto.

“Questi esperimenti ci hanno detto che siamo in qualche modo limitati su quando e come possiamo aggiungere cellule cerebrali a un cervello esistente”, afferma Baldwin. “Se il cervello si è sviluppato fino a un certo punto, le cellule trapiantate non necessariamente si collegano tra loro in modo appropriato.”

Invece, il team di Baldwin ha introdotto cellule staminali di ratto nelle blastocisti di topo, uno stadio iniziale di sviluppo che si verifica poche ore dopo la fecondazione, in modo che le cellule di ratto e di topo potessero crescere insieme e integrarsi da sole.

La tecnica, chiamata complementazione della blastocisti, è simile a una tecnica utilizzata per creare topi con sistema immunitario umano, che si sono rivelati potenti strumenti di ricerca. Ma fino a questo studio, la tecnica non era riuscita a creare cervelli ibridi di due specie diverse.

“Quello che stiamo facendo è davvero all’avanguardia”, afferma Baldwin.

I neuroni dei ratti ripristinano l’olfatto nei topi

Nei primi esperimenti ibridi del team, hanno esaminato dove apparivano i neuroni dei ratti nel cervello dei topi. I ratti si sviluppano a un ritmo più lento e hanno cervelli più grandi, ma nel topo le cellule del ratto hanno seguito le istruzioni del topo, accelerando il loro sviluppo e creando lo stesso tipo di connessioni delle loro controparti del topo.

“Si potevano vedere cellule di ratto in quasi tutto il cervello del topo, il che è stato abbastanza sorprendente per noi”, afferma Baldwin. “Ci dice che ci sono poche barriere all’inserimento, suggerendo che molti tipi di neuroni del topo possono essere sostituiti da un neurone simile del ratto.”

I ricercatori hanno poi cercato di vedere se i neuroni dei ratti fossero stati integrati in un circuito neurale funzionale, in questo caso, parte del sistema olfattivo, che è essenziale per i topi per trovare cibo ed evitare i predatori. Progettando l’embrione del topo per uccidere o inattivare i propri neuroni olfattivi, i ricercatori hanno potuto facilmente determinare se i neuroni del ratto avevano ripristinato il senso dell’olfatto degli animali.

“Abbiamo nascosto un biscotto in ogni gabbia di topo e siamo rimasti molto sorpresi nel vedere che potevano trovarlo nei neuroni del ratto”, dice Baldwin.

Tuttavia, alcuni topi sono riusciti a trovare il biscotto meglio di altri. I ricercatori hanno scoperto che i topi che conservavano i propri neuroni olfattivi silenziati avevano meno successo nel trovare i biscotti nascosti rispetto ai topi i cui neuroni olfattivi erano stati progettati per scomparire durante lo sviluppo.

“Ciò suggerisce che l’aggiunta di neuroni sostitutivi non è plug and play”, afferma Baldwin. “Se si desidera una sostituzione funzionale, potrebbe essere necessario svuotare i neuroni disfunzionali che rimangono lì, il che potrebbe verificarsi in alcune malattie neurodegenerative e anche in alcuni disturbi dello sviluppo neurologico come l’autismo e la schizofrenia.”

Con il sistema cerebrale ibrido creato dal team di Baldwin, i ricercatori possono ora utilizzare i topi per analizzare attentamente ciò che è accaduto nei diversi modelli, il che potrebbe eventualmente contribuire a migliorare il successo del trapianto di cellule umane.

Ibridi di primati?

Uno svantaggio del nuovo sistema cerebrale ibrido è che le cellule del ratto erano distribuite casualmente in ogni diverso animale, un ostacolo nell’estendere questi studi ad altri sistemi sensoriali e neurali nel cervello. Il laboratorio di Baldwin sta attualmente cercando di trovare modi per far sì che le cellule inserite si sviluppino in un solo tipo di cellula, il che potrebbe consentire una sperimentazione più precisa.

Se le cellule inserite potessero essere limitate nel loro sviluppo all’interno dei cervelli ibridi, ciò potrebbe anche aprire la porta alla creazione di cervelli ibridi con neuroni di primati. “Questo ci aiuterebbe ad avvicinarci ancora di più alla comprensione delle malattie umane”, afferma Baldwin.