L’apparato del Golgi modifica, ordina e impacchetta le proteine da inviare alle loro destinazioni finali, sia all’interno che all’esterno della cellula.
È una funzione fondamentale, ma poco studiata nel contesto dell’immunologia del cancro, soprattutto se paragonata ad altri organelli come i mitocondri o il reticolo endoplasmatico.
“Quindi eravamo interessati a osservare un po’ di più l’apparato del Golgi. È ovviamente un organello importante. Come viene modificato o qual è il suo ruolo nelle cellule T in termini di lotta contro il cancro?” ha detto Nathaniel Oberholtzer, un MD/Ph.D. studente che ha lavorato nel laboratorio di Shikhar Mehrotra, Ph.D., co-leader del programma di ricerca sulla biologia e l’immunologia del cancro presso il MUSC Hollings Cancer Center e direttore scientifico del Centro per la terapia cellulare presso il MUSC College of Medicine.
A quanto pare, la sana funzione dell’apparato del Golgi ha molto a che fare con il modo in cui le cellule T funzionano nell’uccidere le cellule tumorali. Comprendere come un asse di segnalazione mitiga lo stress del Golgi, consentendogli di funzionare correttamente, indica un possibile nuovo obiettivo terapeutico che i ricercatori possono perseguire per rafforzare le cellule T. Non solo, ma la ricerca di Oberholtzer mostra come il Golgi potrebbe essere utilizzato come biomarcatore per selezionare le cellule T più forti per l’immunoterapia.
Oberholtzer, come primo autore, e Mehrotra, come autore senior, insieme a un team di scienziati di Hollings, hanno pubblicato la ricerca questo mese su Science Advances.
Le cellule T, parte del sistema immunitario, possono uccidere le cellule tumorali. Le cellule CAR-T sono cellule T che sono state modificate in laboratorio per inserirsi nelle proteine sulla superficie delle cellule tumorali di un individuo. Le cellule CAR-T sono realizzate su misura per ciascun paziente.
Sia le cellule T che le cellule CAR-T possono “esaurirsi” nel microambiente tumorale ostile. Il laboratorio di Mehrotra studia modi per potenziare queste cellule in modo che possano combattere il cancro per un periodo più lungo.
“L’intero microambiente tumorale è favorevole per il tumore stesso, ma non per le altre cellule che cercano di entrare lì”, ha detto Mehrotra.
Proprio come le persone, le cellule sono costantemente soggette a stress: stress derivante da reazioni biochimiche che sono diventate sbilanciate e stress meccanico dovuto al movimento. Lo stress transitorio può essere positivo. Sottolineare i muscoli attraverso l’esercizio li rafforza e lo stress transitorio sulle cellule può spingerli a una risposta che alla fine li rafforza.
“Ma se questo stress rimane lì, cosa che accade nel microambiente tumorale, le cellule sono semplicemente in uno stress continuo, e ciò porterà quindi a un fenotipo e alla morte molto diversi”, ha detto Mehrotra.
Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento dell’apparato del Golgi con idrogeno solforato ha creato cellule T che potevano sopportare più stress.
“L’idrogeno solforato è una molecola gassosa di segnalazione presente praticamente in tutti i tipi di cellule dei mammiferi. In genere, è un sottoprodotto di diversi processi cellulari, ma in realtà è stato dimostrato che ha anche ruoli di segnalazione davvero importanti”, ha detto Oberholtzer.
“Può modificare le proteine attraverso un processo chiamato solfidratazione, in cui modifica i residui di cisteina e può cambiarne l’attività.”
In questo progetto, Oberholtzer ha scoperto che questo processo di solfidratazione, nel modificare una proteina chiamata Prdx4 all’interno dell’apparato di Golgi, conferisce protezione in un contesto ossidativo.
“Quando si hanno i fattori di stress che il microambiente tumorale impone alle cellule T, si verifica un’interruzione, o frammentazione, dell’apparato di Golgi dove essenzialmente non è in grado di svolgere il suo lavoro. L’idrogeno solforato protegge da tale interruzione”, ha affermato Oberholtzer. .
L’esame di questo effetto protettivo ha poi portato i ricercatori a osservare più da vicino l’apparato di Golgi da solo.
“Essenzialmente, se si utilizza l’apparato di Golgi come semplice marcatore, se le cellule T hanno molto Golgi anziché meno, quelle che hanno più Golgi sono molto più robuste nell’uccidere le cellule tumorali e nel controllare i tumori”, ha spiegato Oberholtzer.
Utilizzando la tecnologia di smistamento cellulare presso la Flow Cytometry & Cell Sorting Shared Resource di Hollings, i ricercatori hanno ordinato le cellule T in base alla quantità di Golgi che contenevano. Il 30% più alto è stato etichettato Golgi-hi e il 30% più basso è stato etichettato Golgi-lo.
“Fondamentalmente, tutte le cellule che esprimono un Golgi elevato hanno un fenotipo molto diverso. Sono meno esaurite e sono molto più potenti nel controllare i tumori”, ha detto Mehrotra.
Questo lavoro preclinico suggerisce che separare le cellule T in Golgi-hi e Golgi-lo e reinfondere solo le cellule Golgi-hi in un paziente creerebbe maggiori possibilità di controllare il tumore.
“In questo momento, stiamo lavorando per fare alcuni studi di validazione nel Centro di terapia cellulare per essere potenzialmente in grado di avviare una sperimentazione clinica per vedere se ha anche una capacità traslazionale”, ha detto Oberholtzer.
È inoltre necessario ulteriore lavoro per comprendere il ruolo dello stress del Golgi quando tutti gli organelli di una cellula sono sotto stress a causa del microambiente tumorale.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
