L’intestino mantiene un delicato equilibrio nel corpo, assorbendo nutrienti e acqua mantenendo un rapporto sano con il microbioma intestinale, ma questo equilibrio viene interrotto in alcune parti dell’intestino in condizioni come la celiachia, la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. Gli scienziati non comprendono appieno il modo in cui le diverse regioni dell’organo resistono o si adattano ai cambiamenti ambientali e come ciò viene interrotto nella malattia.
Ora, i ricercatori del Broad Institute del MIT e dell’Harvard e del Massachusetts General Hospital hanno analizzato l’intero intestino dei topi, mappando l’espressione genetica, gli stati e la posizione delle cellule nell’intestino sano e in risposta a perturbazioni come l’infiammazione. Hanno identificato una stretta regolazione dei tipi e degli stati cellulari in diverse regioni dell’organo, nonché un segmento unico del colon controllato da segnali immunitari. I risultati, che appaiono in Naturarivelano la sorprendente adattabilità e resilienza dell’intestino alle perturbazioni ed evidenziano l’importanza di considerare come i processi cellulari sono regolati e variano nelle diverse parti di un tessuto o di un organo.
“L’intestino e in particolare il colon sono stati studiati per decenni ma non erano mai stati caratterizzati in questo modo prima, e questo ci costringe a rivalutare molti studi diversi e apre una finestra per la ricerca futura”, ha detto Toufic Mayassi, ricercatore co-primo autore dello studio insieme a Chenhao Li. Mayassi e Li sono ricercatori post-dottorato nel laboratorio di Ramnik Xavier, che è membro dell’istituto principale del Broad, membro del Center for Computational and Integrative Biology presso il Massachusetts General Hospital (MGH) e autore senior dello studio.
“Questo lavoro dimostra che è necessario integrare nel proprio pensiero le relazioni spaziali che governano un dato organo, e speriamo che il nostro studio fornisca una piattaforma e un quadro che aiuti a contestualizzare sia le scoperte precedenti che quelle future”, ha affermato Mayassi.
Xavier è il direttore del Broad’s Immunology Program, nonché professore di medicina Kurt J. Isselbacher presso la Harvard Medical School, direttore del Center for Computational and Integrative Biology e membro del Dipartimento di biologia molecolare presso MGH e co-direttore del il Centro per l’informatica e la terapeutica del microbioma del MIT.
“Abbiamo costruito un progetto dell’intero intestino, e questo è un risultato notevole”, ha detto Xavier. “Ora abbiamo la possibilità di studiare l’intero organo, esaminando l’effetto delle varianti genetiche e delle risposte immunitarie associate alla dieta, al microbioma e alle malattie gastrointestinali, e progettando molti altri esperimenti”.
Mappatura dell’intestino
Molti studi precedenti sull’intestino hanno esaminato cellule o gruppi di cellule simili a organi in una piastra. Sebbene tali approcci forniscano un ambiente controllato per studiare la funzione di specifiche varianti genetiche coinvolte nella malattia, non illustrano come le cellule di diverse parti di un organo intatto interagiscono per provocare la malattia.
Nel 2021, Mayassi, che ha trascorso il suo dottorato di ricerca studiando le risposte immunitarie nell’intestino, ha collaborato con Li, un biologo computazionale, per costruire una mappa completa dell’espressione genica nell’intero intestino tenue e nel colon del topo utilizzando la trascrittomica spaziale e approcci computazionali.
Con sorpresa dei ricercatori, la composizione spaziale dell’intestino – la posizione relativa dei vari tipi di cellule e dei geni che esprimono – è rimasta relativamente stabile quando alcuni fattori sono cambiati. È rimasto lo stesso negli animali con e senza microbiota intestinale e nei tessuti raccolti di notte o durante il giorno, suggerendo che né il microbioma né i ritmi circadiani hanno influenzato il paesaggio spaziale.
Anche l’intestino ha mostrato segni di resilienza. Quando Mayassi trattò gli animali con una molecola nota per indurre infiammazione, l’espressione genetica e la distribuzione spaziale delle cellule cambiarono, ma mostrarono segni di ritorno alla normalità un mese dopo, e si ripresero quasi completamente entro tre mesi. I risultati suggeriscono che la capacità dell’intestino di riprendersi dai cambiamenti causati dall’infiammazione potrebbe essere fondamentale per la salute e la funzione intestinale.
“Come biologo computazionale, è entusiasmante essere coinvolto nella generazione ed esplorazione di un set di dati così unico”, ha affermato Li. “Apre la porta allo sviluppo di strumenti per l’analisi dei dati spaziali e informa la progettazione di studi futuri sull’intestino tenue e crasso”.
Controllo immunitario
Sebbene l’intestino fosse stabile a molte influenze, nicchie uniche all’interno dell’organo sono state influenzate dal microbiota intestinale e hanno mostrato segni di adattamento. I topi che avevano un microbioma normale esprimevano geni unici in una regione specifica del colon rispetto ai topi privi di germi. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a cellula singola, gli autori hanno scoperto che i cambiamenti si sono verificati in tre tipi di cellule strutturali. In particolare, le cellule caliciformi – cellule a forma di coppa che secernono muco – esprimono quei geni solo in presenza di ILC2, una sorta di cellula immunitaria.
Successivamente, i ricercatori intendono applicare il loro metodo per studiare come altri fattori, tra cui sesso, dieta, allergie alimentari e fattori di rischio genetici per condizioni come la malattia infiammatoria intestinale, influiscono sul paesaggio spaziale dell’intestino. Sperano anche di chiarire fino a che punto i risultati nei topi siano correlati al controllo spaziale nell’intestino umano.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
