Nella maggior parte delle persone, gli agenti patogeni che infettano i polmoni noti come virus respiratorio sinciziale (RSV) e metapneumovirus umano (hMPV) scatenano lievi sintomi simili al raffreddore. Ma nei neonati e negli anziani, questi virus possono causare una grave polmonite e persino la morte.
I vaccini contro entrambi i virus, tuttavia, sono stati difficili da progettare. Ora, gli scienziati della Scripps Research hanno analizzato la struttura e la stabilità di una proteina critica dell’RSV e dell’hMPV per progettare meglio i vaccini che la colpiscono. La loro ricerca, pubblicata in Comunicazioni sulla naturail 16 novembre 2024, punta verso vaccini per l’RSV che potrebbero essere più efficaci di quelli esistenti, nonché un vaccino contro l’hMPV, per il quale non esistono opzioni disponibili in commercio.
“La creazione di un vaccino combinato per questi virus potrebbe ridurre significativamente i ricoveri virali sia per i bambini che per gli anziani”, afferma l’autore senior dello studio Jiang Zhu, PhD, professore associato presso il Dipartimento di biologia strutturale e computazionale integrativa presso Scripps Research. “Ciò potrebbe alleviare il carico sanitario complessivo durante la stagione influenzale, che è anche il periodo in cui si verifica la maggior parte dei casi di RSV e hMPV”.
Gli scienziati tentano da tempo di creare vaccini che inducano il sistema immunitario a riconoscere le proteine di fusione (F) presenti sulle superfici di RSV, hMPV e virus correlati. Queste proteine svolgono un ruolo chiave nel consentire ai virus di infettare le cellule umane. Tuttavia, la proteina F ha una struttura delicata che cambia rapidamente da una forma “pre-fusione” a una forma “post-fusione” quando i virus si fondono con le cellule. Idealmente, un vaccino insegnerebbe al sistema immunitario a riconoscere la proteina F pre-fusione chiusa in modo da poter fermare l’infezione.
“Il problema è che questa struttura pre-fusione è così fragile e volatile”, afferma Zhu. “Se si modifica l’ambiente anche di poco, la proteina è come un trasformatore che si trasforma improvvisamente da un’auto a un robot.”
Ciò significa che gli scienziati non possono semplicemente utilizzare una proteina F pre-fusione isolata come vaccino: la sua struttura cambierebbe troppo rapidamente perché il sistema immunitario possa reagire. E un vaccino mirato alla versione post-fusione della proteina non insegnerebbe al sistema immunitario ad attaccare il virus prima che abbia la possibilità di infettare il corpo.
Zhu, che ha un background in biofisica e ha recentemente progettato nuovi vaccini per virus tra cui HIV, SARS-CoV-2 ed epatite C, ha pensato che se fosse riuscito a comprendere il meccanismo preciso del motivo per cui la proteina F pre-fusione era così instabile, soprattutto perché è così facile da aprire, potrebbe crearne una forma più stabile e, di conseguenza, un vaccino migliore.
Zhu e il suo gruppo di ricerca hanno prima analizzato le proteine F utilizzate nello sviluppo di quattro vaccini RSV esistenti: Arexvy, mResvia e Abrysvo disponibili in commercio, e un vaccino sperimentale che ha raggiunto la fase 3. Hanno scoperto che alcune delle proteine F pre-fusione sembravano instabili e talvolta convertite in una forma aperta o, ancor meno desiderabile, in una forma post-fusione. Un’analisi strutturale dettagliata ha rivelato una “zona acida” situata al centro della struttura di pre-fusione con tre molecole caricate positivamente che si respingono a vicenda, pronte ad aprire la proteina RSV F alla minima perturbazione, come un trasformatore caricato a molla.
“Questa è una caratteristica incredibile che un virus acquisisce durante l’evoluzione per controllare il movimento della sua proteina chiave”, afferma Zhu. “Fortunatamente, è anche qualcosa che possiamo superare, con la forza bruta o, meglio, con una mutazione intelligente che affronta direttamente la fonte del problema, la zona acida.”
Zhu ha riprogettato la proteina RSV F modificando una coppia di molecole al centro, trasformando la forza repulsiva verso l’esterno in una forza attrattiva. Quindi, il suo team ha dimostrato che questa nuova proteina F era più stabile in laboratorio e funzionava con successo per vaccinare i topi contro l’RSV.
“Ciò suggerisce che potremmo essere in grado di adottare un approccio simile per altre proteine F virali”, afferma Zhu. “Per lo meno, possiamo cercare macchie ripugnanti simili nella loro struttura mentre progettiamo i vaccini.”
Nella proteina F dell’hMPV, Zhu non ha trovato la stessa quantità di molecole repellenti, ma ha utilizzato un forte legame chimico come soluzione di “forza bruta” per tenere insieme la proteina. Ancora una volta, la proteina modificata era sufficientemente stabile da rimanere intatta come vaccino.
Negli studi futuri, Zhu prevede di sviluppare un vaccino sperimentale utilizzando una piattaforma di nanoparticelle proteiche autoassemblanti (SApNP) riportata nel suo recente lavoro per fornire le proteine F RSV e hMPV al corpo umano. “Questo sarebbe il nostro vaccino combinato RSV/hMPV di prossima generazione”, afferma Zhu.
Questo lavoro è stato sostenuto dai finanziamenti di Uvax Bio. Uvax Bio, una società di vaccini spin-off di Scripps Research, utilizza una tecnologia di piattaforma proprietaria inventata nel laboratorio di Zhu per sviluppare e commercializzare vaccini profilattici per varie malattie infettive.
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