Le malattie croniche come il diabete di tipo 2 e i disturbi infiammatori hanno un enorme impatto sull’umanità. Sono una delle principali cause di malattie e decessi in tutto il mondo, sono fisicamente ed economicamente gravose e il numero di persone affette da tali malattie è in crescita.
Trattare le malattie croniche si è rivelato difficile perché non esiste una causa semplice, come una mutazione di un singolo gene, che un trattamento possa colpire. Almeno, così è apparso agli scienziati. Tuttavia, la ricerca del membro del Whitehead Institute Richard Young e colleghi è stata pubblicata sulla rivista Cella del 27 novembre, rivela che molte malattie croniche hanno un denominatore comune che potrebbe determinarne la disfunzione: la ridotta mobilità delle proteine. Ciò significa che circa la metà di tutte le proteine attive nelle cellule rallentano il loro movimento quando le cellule sono in uno stato di malattia cronica, riducendo le funzioni delle proteine. I risultati dei ricercatori suggeriscono che la mobilità delle proteine potrebbe essere il fulcro della ridotta funzione cellulare nelle malattie croniche, rendendola un bersaglio terapeutico promettente.
In questo articolo, Young e colleghi del suo laboratorio, tra cui la postdoc Alessandra Dall’Agnese, gli studenti laureati Shannon Moreno e Ming Zheng e il ricercatore Tong Ihn Lee, descrivono la loro scoperta di questo comune difetto di mobilità, che chiamano proteoletargia; spiegare cosa causa il difetto e come porta alla disfunzione nelle cellule; e proporre una nuova ipotesi terapeutica per il trattamento delle malattie croniche.
“Sono entusiasta di ciò che questo lavoro potrebbe significare per i pazienti”, afferma Dall’Agnese. “La mia speranza è che questo porti a una nuova classe di farmaci in grado di ripristinare la mobilità delle proteine, che potrebbero aiutare le persone affette da molte malattie diverse che hanno tutte questo meccanismo come denominatore comune”.
“Questo lavoro è stato uno sforzo collaborativo e interdisciplinare che ha riunito biologi, fisici, chimici, informatici e medici-scienziati”, afferma Lee. “La combinazione di queste competenze è un punto di forza del laboratorio Young. Studiare il problema da diversi punti di vista ci ha davvero aiutato a pensare a come questo meccanismo potrebbe funzionare e a come potrebbe cambiare la nostra comprensione della patologia delle malattie croniche”.
I ritardi dei pendolari causano interruzioni del lavoro nella cella
In che modo le proteine che si muovono più lentamente attraverso una cellula portano a una disfunzione cellulare diffusa e significativa? Dall’Agnese spiega che ogni cellula è come una piccola città, con le proteine come operai che fanno funzionare tutto. Le proteine devono spostarsi in un intenso traffico all’interno della cellula, viaggiando da dove vengono create a dove lavorano. Più veloce è il loro tragitto giornaliero, maggiore è la quantità di lavoro che svolgono. Ora, immagina una città che inizia ad avere ingorghi lungo tutte le strade. I negozi non aprono in orario, la spesa è bloccata durante il trasporto, le riunioni vengono rinviate. Sostanzialmente tutte le operazioni in città sono rallentate.
Il rallentamento delle operazioni nelle cellule che presentano una ridotta mobilità delle proteine segue una progressione simile. Normalmente, la maggior parte delle proteine sfreccia intorno alla cellula scontrandosi con altre molecole fino a quando non individuano la molecola con cui lavorano o su cui agiscono. Quanto più lentamente una proteina si muove, tanto meno altre molecole raggiungerà e quindi meno probabilità sarà di svolgere il proprio lavoro. Young e colleghi hanno scoperto che tali rallentamenti proteici portano a riduzioni misurabili nella produzione funzionale delle proteine. Quando molte proteine non riescono a svolgere il loro lavoro in tempo, le cellule iniziano a sperimentare una serie di problemi, come è noto che accade nelle malattie croniche.
Alla scoperta del problema della mobilità delle proteine
Young e colleghi hanno sospettato per la prima volta che le cellule colpite da malattie croniche potessero avere un problema di mobilità delle proteine dopo aver osservato i cambiamenti nel comportamento del recettore dell’insulina, una proteina di segnalazione che reagisce alla presenza di insulina e induce le cellule ad assorbire zucchero dal sangue. Nelle persone con diabete, le cellule diventano meno reattive all’insulina – uno stato chiamato insulino-resistenza – causando la permanenza di troppo zucchero nel sangue. Nella ricerca pubblicata sui recettori dell’insulina in Comunicazioni sulla natura nel 2022, Young e colleghi hanno riferito che la mobilità dei recettori dell’insulina potrebbe essere rilevante per il diabete.
Sapendo che molte funzioni cellulari sono alterate nel diabete, i ricercatori hanno considerato la possibilità che la mobilità alterata delle proteine possa in qualche modo influenzare molte proteine nelle cellule. Per verificare questa ipotesi, hanno studiato le proteine coinvolte in un’ampia gamma di funzioni cellulari, tra cui MED1, una proteina coinvolta nell’espressione genica; HP1α, una proteina coinvolta nel silenziamento genico; FIB1, una proteina coinvolta nella produzione dei ribosomi; e SRSF2, una proteina coinvolta nello splicing dell’RNA messaggero. Hanno utilizzato il tracciamento di singole molecole e altri metodi per misurare il modo in cui ciascuna di queste proteine si muove nelle cellule sane e nelle cellule in stati patologici. Tutte le proteine tranne una hanno mostrato una mobilità ridotta (circa il 20-35%) nelle cellule malate.
“Sono entusiasta di essere riusciti a trasferire conoscenze e metodologie basate sulla fisica, comunemente utilizzate per comprendere i processi delle singole molecole, come la trascrizione genetica nelle cellule normali, al contesto di una malattia e dimostrare che possono essere utilizzate per scoprire scoperte inaspettate. meccanismi della malattia”, dice Zheng. “Questo lavoro mostra come il cammino casuale delle proteine nelle cellule sia collegato alla patologia della malattia.”
Moreno concorda: “A scuola, ci viene insegnato a considerare i cambiamenti nella struttura delle proteine o nelle sequenze del DNA quando cerchiamo le cause delle malattie, ma abbiamo dimostrato che questi non sono gli unici fattori che contribuiscono. Se si considera solo un’immagine statica di un proteina o cellula, perdi la possibilità di scoprire questi cambiamenti che compaiono solo quando le molecole sono in movimento.”
Non posso spostarmi dall’altra parte della cella, sono tutto occupato in questo momento
Successivamente, i ricercatori dovevano determinare cosa stava causando il rallentamento delle proteine. Sospettavano che il difetto avesse a che fare con un aumento nelle cellule del livello delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), molecole che sono altamente inclini a interferire con altre molecole e le loro reazioni chimiche. Molti tipi di fattori scatenanti associati alle malattie croniche, come livelli più elevati di zuccheri o grassi, alcune tossine e segnali infiammatori, portano ad un aumento dei ROS, noto anche come aumento dello stress ossidativo. I ricercatori hanno misurato nuovamente la mobilità delle proteine, in cellule che avevano alti livelli di ROS e non erano altrimenti in uno stato patologico, e hanno visto difetti di mobilità comparabili, suggerendo che lo stress ossidativo era la causa del difetto di mobilità delle proteine.
La parte finale del puzzle riguardava il motivo per cui alcune, ma non tutte, le proteine rallentano in presenza di ROS. SRSF2 è stata l’unica delle proteine a non essere stata influenzata negli esperimenti e presentava una chiara differenza rispetto alle altre: la sua superficie non conteneva cisteine, un amminoacido elemento costitutivo di molte proteine. Le cisteine sono particolarmente suscettibili all’interferenza dei ROS perché le indurranno a legarsi ad altre cisteine. Quando questo legame avviene tra due molecole proteiche, le rallenta perché le due proteine non possono muoversi attraverso la cellula con la stessa rapidità di ciascuna delle due proteine da sola.
Circa la metà delle proteine nelle nostre cellule contengono cisteine superficiali, quindi questo difetto di mobilità della singola proteina può avere un impatto su molti percorsi cellulari diversi. Ciò ha senso se si considera la diversità delle disfunzioni che compaiono nelle cellule delle persone con malattie croniche: disfunzioni nella segnalazione cellulare, nei processi metabolici, nell’espressione genica e nel silenziamento genico e altro ancora. Tutti questi processi si basano sul funzionamento efficiente delle proteine, comprese le diverse proteine studiate dai ricercatori. Young e colleghi hanno eseguito diversi esperimenti per confermare che la diminuzione della mobilità delle proteine diminuisce di fatto la funzione della proteina. Ad esempio, hanno scoperto che quando un recettore dell’insulina sperimenta una ridotta mobilità, agisce in modo meno efficiente su IRS1, una molecola a cui solitamente aggiunge un gruppo fosfato.
Dalla comprensione di un meccanismo alla cura di una malattia
Scoprire che la ridotta mobilità delle proteine in presenza di stress ossidativo potrebbe essere alla base di molti dei sintomi delle malattie croniche offre l’opportunità di sviluppare terapie per salvare la mobilità delle proteine. Nel corso dei loro esperimenti, i ricercatori hanno trattato le cellule con un farmaco antiossidante – qualcosa che riduce i ROS – chiamato N-acetil cisteina e hanno visto che questo ripristinava parzialmente la mobilità delle proteine.
I ricercatori stanno portando avanti una serie di follow-up di questo lavoro, inclusa la ricerca di farmaci che riducano in modo sicuro ed efficiente i ROS e ripristini la mobilità delle proteine. Hanno sviluppato un test che può essere utilizzato per esaminare i farmaci per vedere se ripristinano la mobilità delle proteine, confrontando l’effetto di ciascun farmaco su un semplice biomarcatore con cisteina di superficie con quello senza. Stanno anche esaminando altre malattie che potrebbero coinvolgere la mobilità delle proteine e stanno esplorando il ruolo della ridotta mobilità delle proteine nell’invecchiamento.
“La complessa biologia delle malattie croniche ha reso difficile elaborare ipotesi terapeutiche efficaci”, afferma Young, che è anche professore di biologia presso il Massachusetts Institute of Technology. “La scoperta che diversi stimoli associati alla malattia inducono tutti una caratteristica comune, la proteoletargia, e che questa caratteristica potrebbe contribuire a gran parte della disregolazione che vediamo nelle malattie croniche, è qualcosa che spero possa essere un vero punto di svolta per lo sviluppo di farmaci che lavorare su tutto lo spettro delle malattie croniche.”
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com