I microrganismi producono un’ampia varietà di prodotti naturali che possono essere utilizzati come ingredienti attivi per trattare malattie come infezioni o cancro. I progetti di queste molecole si possono trovare nei geni dei microbi, ma spesso rimangono inattivi in condizioni di laboratorio. Un team di ricercatori dell’Istituto Helmholtz per la ricerca farmaceutica Saarland (HIPS) ha ora sviluppato un metodo genetico innovativo che sfrutta un meccanismo batterico naturale per il trasferimento di materiale genetico e lo utilizza per la produzione di nuovi principi attivi. Il team ha pubblicato i suoi risultati sulla rivista Scienza.
A differenza degli esseri umani, i batteri hanno la straordinaria capacità di scambiarsi tra loro materiale genetico. Un esempio ben noto con conseguenze di vasta portata è il trasferimento di geni di resistenza agli antibiotici tra batteri patogeni. Questo trasferimento genico consente loro di adattarsi rapidamente alle diverse condizioni ambientali ed è uno dei principali motori della diffusione della resistenza agli antibiotici. I ricercatori dell’HIPS e del Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF) hanno ora sfruttato questo principio naturale per amplificare e isolare modelli genetici per nuovi prodotti naturali bioattivi da batteri, noti come cluster di geni biosintetici. Il loro approccio innovativo, chiamato “ACTIMOT”, consente di produrre i prodotti naturali codificati nei cluster di geni direttamente nel batterio nativo o di trasferirli in ceppi di produzione microbica più adatti per produrre lì le nuove molecole. L’HIPS è un sito del Centro Helmholtz per la ricerca sulle infezioni (HZI) in collaborazione con l’Università del Saarland.
ACTIMOT – abbreviazione di “Advanced Cas9-mediaTed In vivo MObilizzazione e moltiplicazione dei BGC” – sfrutta la tecnologia CRISPR-Cas9, che è diventata nota come “forbici genetiche”, e di conseguenza consente interventi precisi nel materiale genetico dei batteri. Poiché i cluster di geni biosintetici sono spesso meno attivi in condizioni di laboratorio, essi vengono estratti dal genoma utilizzando ACTIMOT e inseriti in un’unità genetica mobile che viene poi moltiplicata dal batterio stesso. Tutti questi passaggi vengono eseguiti sfruttando il meccanismo molecolare che consente anche ai batteri di trasferire tra loro i geni di resistenza in molti casi l’amplificazione dei cluster genetici su questi cosiddetti plasmidi è già sufficiente per consentire la produzione dei prodotti naturali codificati. Se ciò non riesce, i plasmidi formati possono essere facilmente trasferiti in un ceppo di produzione alternativo per produrre i prodotti naturali codificati Gli autori forniscono esempi riusciti di entrambi gli approcci nel presente studio.
“Molti cluster di geni biosintetici rimangono soppressi in condizioni di laboratorio per vari motivi, e gli attuali sforzi per rivelare i prodotti naturali che codificano riguardano solo un numero limitato di essi”, afferma Chengzhang Fu, leader del gruppo di ricerca junior presso HIPS e ultimo autore dello studio. “Il nostro approccio imita il processo naturale di trasferimento dei geni batterici per liberare e amplificare direttamente interi cluster di geni biosintetici all’interno della cellula batterica nativa, garantendo l’accesso a prodotti naturali precedentemente nascosti. Utilizzando questa tecnologia, possiamo accedere al potenziale biosintetico dei batteri in modo molto più rapido e semplice, rispetto ai metodi esistenti.”
Il team ha già dimostrato che ACTIMOT può effettivamente portare a nuove scoperte: durante lo studio, i ricercatori hanno scoperto 39 nuovi prodotti naturali appartenenti a quattro classi di prodotti naturali precedentemente sconosciute. Queste scoperte hanno dato al team la fiducia che ACTIMOT possa accelerare in modo significativo la scoperta di nuovi farmaci candidati. “I microrganismi ci offrono un potenziale incredibile per la produzione di nuova sostanza chimica che possiamo utilizzare, tra le altre cose, per sviluppare principi attivi urgentemente necessari”, afferma Rolf Müller, capo dipartimento e direttore scientifico dell’HIPS e coordinatore del progetto “Nuovi antibiotici”. ‘ area di ricerca del DZIF, che ha anche avuto un ruolo guida nello studio. “Finora, gran parte di questo tesoro microbico ci rimane nascosto. ACTIMOT ci aiuterà a sfruttare ulteriormente il potenziale biosintetico dei batteri e quindi a promuovere in modo significativo lo sviluppo di nuovi agenti attivi.”
Nel presente studio, ACTIMOT è stato utilizzato con batteri del genere Streptomiceti. Tuttavia, gli autori stanno già pianificando di estenderlo ad altre specie batteriche con un alto potenziale per la produzione di prodotti naturali sconosciuti. Oltre a ciò, ACTIMOT ha un potenziale di applicazione in varie altre aree, tra cui la produzione su larga scala di prodotti naturali di alto valore, l’esplorazione di percorsi genetici sconosciuti e l’identificazione di punti di partenza per l’ottimizzazione dei prodotti naturali.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
