Ricerche recenti hanno osservato che le modifiche chimiche chiamate fosforilazione di varie proteine*1) nei neuroni cerebrali regola dinamicamente il controllo del sonno e della veglia. D’altra parte, non sono state del tutto chiarite le proteine chinasi che sopprimono il sonno e gli enzimi di defosforilazione che controllano il sonno e la veglia. Gli animali, compreso l’uomo, necessitano di una certa quantità di sonno ogni giorno. Quando questo requisito di sonno non viene soddisfatto, gli esseri umani sperimentano la “privazione del sonno”. Tuttavia, i meccanismi molecolari coinvolti nella regolazione del sonno rimangono poco chiari.
Un gruppo di ricerca, il professor Hiroki Ueda, il dottorando Yimeng Wang, il dottorando Siyu Cao e il docente Koji Ode et al. presso la Graduate School of Medicine dell’Università di Tokyo, ha scoperto che la proteina chinasi A (PKA)*2) favorisce la veglia, mentre la proteina fosfatasi 1 (PP1) e la calcineurina*3)enzimi di defosforilazione, favoriscono il sonno nei mammiferi.
Concentrandosi sulla PKA e sugli enzimi di defosforilazione, il gruppo di ricerca ha creato topi knockout genici completi e ha condotto ulteriori esperimenti inducendo l’espressione di enzimi funzionalmente modificati utilizzando vettori virali*4). Di conseguenza, hanno scoperto che l’attivazione della PKA diminuiva la durata del sonno e il delta power, nonché indicatore delle esigenze di sonno. D’altra parte, l’attivazione di PP1 e della calcineurina ha invece aumentato la durata del sonno e il delta power. In queste attività di promozione del sonno-veglia, è essenziale che PKA, PP1 e calcineurina agiscano nelle post-sinapsi responsabili della trasmissione delle informazioni tra i neuroni. Inoltre, hanno dimostrato che PKA e PP1/calcineurina possono funzionare in modo competitivo per regolare la durata del sonno quotidiano.
Questo studio ha rivelato che l’equilibrio tra sonno e veglia è regolato dall’azione di molteplici enzimi, il che è una scoperta importante se si considera come controllare la durata del sonno e la sonnolenza a livello molecolare.
Questo risultato è stato raggiunto nell’ambito dell’Ueda Biological Timing Project, un’area di ricerca dell’Exploratory Research for Advanced Technology (ERATO) della Japan Science and Technology Agency (JST). Nell’ambito di questo progetto, JST sta sviluppando una “biologia dei sistemi per comprendere gli esseri umani” utilizzando i ritmi sonno-veglia come sistema modello, con l’obiettivo di comprendere le informazioni del “tempo biologico” che vanno dalle molecole ai singoli esseri umani che vivono nella società.
(*1) Fosforilazione delle proteine
Dopo che le proteine sono state prodotte mediante trascrizione e traduzione, la loro attività può essere regolata da varie modifiche chimiche. La fosforilazione è la modificazione più onnipresente riscontrata nelle cellule. Gli enzimi che catalizzano la reazione di trasferimento di gruppi fosfato alle proteine utilizzando l’adenosina trifosfato come substrato sono chiamati proteina chinasi, mentre gli enzimi che catalizzano la reazione di rimozione delle modifiche della fosforilazione dalle fosfoproteine sono chiamati proteina fosfatasi.
(*2) Proteina chinasi A (PKA)
Una proteina chinasi attivata dall’adenosina monofosfato ciclico, una molecola di segnalazione intracellulare. La PKA è costituita da una subunità catalitica responsabile dell’attività della chinasi e da una subunità regolatrice che inibisce l’attività enzimatica.
(*3) Proteina fosfatasi 1 (PP1) e calcineurina
Tra le fosfatasi proteiche, PP1, PP2A e calcineurina sono espresse ad alti livelli nel cervello. Questo studio ha rivelato che PP1 e calcineurina hanno funzioni di regolazione del sonno. Questi enzimi di defosforilazione sono costituiti da una subunità catalitica responsabile dell’attività di defosforilazione e da una subunità regolatrice che controlla la localizzazione subcellulare dell’enzima e l’attività enzimatica. A differenza di altri enzimi di defosforilazione, la calcineurina è caratterizzata dalla sua attivazione da parte del calcio.
(*4) Vettori virali
In questo studio è stato utilizzato uno strumento per introdurre un gene in una cellula, sfruttando la capacità virale del virus adeno-associato dell’infezione cellulare (AAV)-PHP.eB, un tipo di vettore virale modificato da AAV. Questo vettore virale consente un trasferimento genico altamente efficiente, soprattutto al sistema nervoso centrale.
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