Il poliomavirus BK, o BKPyV, è una delle principali cause di fallimento del trapianto di rene. Non esistono farmaci efficaci per trattare BKPyV. La ricerca presso l’Università dell’Alabama a Birmingham rivela nuovi aspetti della replicazione di BKPyV, offrendo possibili bersagli farmacologici per proteggere i reni trapiantati.
Per comprendere meglio la replicazione di BKPyV e i modi per prevenirla, i ricercatori del Dipartimento di Microbiologia dell’UAB hanno pubblicato un’analisi su singola cellula dell’infezione da BKPyV nelle cellule renali primarie. I loro risultati contraddicono una comprensione di lunga data degli eventi molecolari necessari per la produzione di BKPyV e offrono nuovi bersagli farmacologici potenzialmente efficaci per proteggere i reni trapiantati, afferma Sunnie Thompson, Ph.D., professore associato. Lo studio è pubblicato sulla rivista PLOS Patogeni.
Con solo sette geni, il poliomavirus BK deve utilizzare il meccanismo di replicazione del DNA della cellula ospite per produrre nuovi virus. Sebbene il virus sia stato scoperto più di 50 anni fa, si sa poco su come BKPyV abbia accesso al meccanismo di replicazione cellulare.
“Questo lavoro è nato da un apparente paradosso”, ha detto l’autore principale Jason M. Needham, Ph.D. “BKPyV è in grado di innescare un ciclo cellulare radicalmente diverso, nonostante attivi anche percorsi cellulari che dovrebbero bloccare il ciclo cellulare.”
Il modello prevalente suggerisce che BKPyV esprime una proteina chiamata antigene tumorale di grandi dimensioni, o TAg, nelle prime fasi dell’infezione. Si pensava che l’espressione precoce del TAg spingesse le cellule renali a replicare il DNA della cellula. Questo avrebbe dovuto dare al virus l’accesso al meccanismo di replicazione di cui aveva bisogno. Ciò significherebbe che il TAg dovrebbe essere espresso prima che le cellule inizino a replicare il loro DNA.
Ma quando Needham, uno studente laureato di Thompson, ha eseguito l’analisi del ciclo cellulare di una singola cellula su cellule renali infettate da BKPyV, sono rimasti sorpresi quando ha mostrato un’espressione di TAg non rilevabile prima del primo ciclo di replicazione del DNA cellulare. Invece, si è verificato un aumento di 100 volte dei livelli di TAg quando le cellule hanno terminato il loro primo ciclo di replicazione del DNA. Il fatto che TAg fosse espresso dopo la replicazione del DNA suggeriva che fosse espresso troppo tardi per essere responsabile di spingere le cellule a replicare il loro DNA.
L’espressione del TAg e la replicazione virale si sono verificate dopo il primo ciclo di replicazione del DNA dell’ospite e l’espressione del TAg dipendeva anche dal primo ciclo di replicazione della cellula. Se Needham inibisse questo primo ciclo di replicazione del DNA cellulare utilizzando inibitori che influenzavano solo la replicazione del DNA della cellula ma non quella del virus, il TAg non veniva mai espresso e il virus non veniva prodotto. Tuttavia, se inibiva la replicazione del DNA dopo il primo ciclo di replicazione quando il TAg era già espresso, la replicazione dell’ospite non era più necessaria per mantenere l’espressione del TAg o la produzione virale.
Thompson ha affermato che “poiché l’espressione di TAg è assolutamente necessaria per la replicazione del virus, ciò suggerisce che l’inibizione della sintesi del DNA delle cellule renali subito dopo l’infezione potrebbe prevenire la replicazione di BKPyV”.
In altri dettagli, i ricercatori dell’UAB hanno scoperto che, una volta espresso il TAg, il virus manteneva un ambiente replicativo che si basava sui normali macchinari e regolatori del ciclo cellulare ospite. Era noto che l’infezione da BKPyV previene la divisione cellulare, determinando nuclei cellulari ingranditi riempiti di DNA derivante da cicli multipli di replicazione del DNA cellulare senza divisione cellulare. Saranno necessari ulteriori esperimenti per determinare se la robusta espressione di TAg che si verifica dopo un singolo ciclo di replicazione del DNA ospite è ciò che induce le cellule a rientrare nella replicazione del DNA cellulare e a produrre più copie del DNA cellulare e virale, piuttosto che subire la divisione cellulare.
Questo studio suggerisce che gli inibitori contro le proteine cellulari necessarie per mantenere la ri-replicazione sarebbero efficaci nel trattare le cellule renali che replicano attivamente BKPyV senza influenzare il normale ciclo cellulare. Mirare a una proteina ospite riduce la probabilità che i virus sviluppino resistenza poiché non hanno il controllo genetico sul bersaglio del farmaco.
C’è ancora molto che non capiamo su come BKPyV dipenda o promuova queste cellule renali per iniziare a replicare il DNA, dice Thompson. Questi includono la comprensione di come viene indotta la replicazione del DNA dopo l’infezione da BKPyV; se non mediante l’espressione precoce di TAg, allora come? Inoltre, restano da chiarire i meccanismi che regolano la riattivazione di BKPyV nei reni umani e i dettagli del ciclo di vita virale in vivo.
Coautrice con Thompson e Needham dello studio “L’analisi di una singola cellula rivela che la fase S dell’ospite guida l’espressione dell’antigene T durante l’infezione da poliomavirus BK”, è Sarah E. Perritt, Dipartimento di microbiologia dell’UAB.
Il sostegno è arrivato dalle sovvenzioni AI123162, AI178734 e GM008111 del National Institutes of Health.
Alla UAB, la microbiologia è un dipartimento della Marnix E. Heersink School of Medicine.
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