Sin dalla sua scoperta negli anni ’90, la “proteina 1 della morte cellulare programmata”, o PD-1, è stata considerata un obiettivo principale nei trattamenti contro il cancro. Un recettore “punto di controllo” che spesso risiede sulla superficie delle cellule del sistema immunitario, la molecola PD-1 funziona come una sorta di interruttore che impedisce alle cellule immunitarie di attaccare altre cellule.
Dopo la sua scoperta, che ha rivoluzionato l’oncologia e valso un premio Nobel nel 2018, i ricercatori hanno sviluppato nuovi farmaci per bloccare il PD-1 e stimolare il sistema immunitario del corpo a combattere il cancro. Tuttavia, i trattamenti che sfruttano il PD-1 sono efficaci solo in una piccola frazione di pazienti affetti da cancro, evidenziando la necessità di una comprensione più profonda di come funziona il PD-1. Gran parte della nostra attuale conoscenza delle funzioni del PD-1 deriva da studi sui topi, basati sul presupposto che la biologia dei roditori e quella umana operano in modo simile.
I ricercatori della Scuola di Scienze Biologiche e della Scuola di Medicina della UC San Diego hanno ora scoperto che questa ipotesi potrebbe essere errata. In una valutazione completa del PD-1 che prevedeva nuove analisi biochimiche, modelli animali e una nuova tabella di marcia evolutiva che tracciava il PD-1 indietro di milioni di anni, gli scienziati dell’UC San Diego e i loro colleghi dell’Accademia cinese delle scienze hanno scoperto che il PD-1 in i topi sono significativamente più deboli della versione umana.
Lo studio, condotto dall’assistente scienziato del progetto Takeya Masubuchi, ha rivelato diverse caratteristiche del PD-1 precedentemente sconosciute, tra cui un “motivo” – una sequenza specifica di aminoacidi – che è molto diversa nei roditori e negli esseri umani.
“Il nostro lavoro scopre caratteristiche specie-specifiche inaspettate del PD-1 con implicazioni per lo sviluppo di modelli preclinici migliori per il PD-1”, ha affermato il professore associato Enfu Hui della Scuola di scienze biologiche, Dipartimento di biologia cellulare e dello sviluppo, e un ricercatore senior autore del documento. “Abbiamo trovato un motivo nel PD-1 che è presente nella maggior parte dei mammiferi, compresi gli esseri umani, ma sorprendentemente manca nei roditori, rendendo il PD-1 dei roditori particolarmente più debole.”
I risultati dello studio sono pubblicati il 3 gennaio 2025 sulla rivista Immunologia scientifica.
“Sebbene molte proteine nei topi e negli esseri umani abbiano sequenze simili, i recettori nel sistema immunitario spesso mostrano maggiori differenze”, ha detto Masubuchi. “Il nostro studio mostra che queste differenze di sequenza possono portare a variazioni funzionali dei recettori del checkpoint immunitario tra le specie.”
Proseguendo la loro analisi, i ricercatori hanno testato l’impatto dell’umanizzazione del PD-1 nei topi – sostituendo il PD-1 murino con la versione umana – attraverso il laboratorio del co-autore senior, il professor Jack Bui, nel Dipartimento di Patologia. Hanno scoperto che l’umanizzazione del PD-1 ha interrotto la capacità delle cellule immunitarie (cellule T) di combattere i tumori.
“Questo studio dimostra che man mano che la scienza progredisce, dobbiamo avere una comprensione rigorosa dei sistemi modello che utilizziamo per sviluppare medicinali e farmaci”, ha affermato Bui. “Scoprire che i roditori potrebbero essere valori anomali in termini di attività PD-1 ci costringe a ripensare a come distribuire i farmaci alle persone. Se abbiamo testato farmaci sui roditori e sono davvero valori anomali, potremmo aver bisogno di sistemi modello migliori”.
Per tracciare le differenze PD-1 tra uomo e roditore nel tempo, i ricercatori hanno collaborato con il co-autore senior, il professor Zhengting Zou, e con i suoi colleghi dell’Accademia cinese delle scienze. Hanno scoperto prove di un forte calo nell’attività PD-1 dei roditori ancestrali circa 66 milioni di anni fa, dopo l’evento di estinzione di massa del Cretaceo-Paleogene (K-Pg), che spazzò via i dinosauri (non aviari). L’analisi ha mostrato che il roditore PD-1 è particolarmente debole tra tutti i vertebrati. L’indebolimento può essere attribuito a speciali adattamenti ecologici per sfuggire agli effetti di agenti patogeni specifici dei roditori.
“Gli antenati dei roditori sono sopravvissuti all’estinzione, ma le loro attività dei recettori immunitari o il loro paesaggio potrebbero essere stati alterati come conseguenza dell’adattamento alle nuove sfide ambientali”, ha detto Hui.
Studi futuri valuteranno l’impatto del PD-1 sull’attività antitumorale delle cellule T in un contesto umanizzato su vari tipi di tumore.
Da un’altra testata giornalistica. news de www.sciencedaily.com
