I ricercatori del Baylor College of Medicine e gli istituti che hanno collaborato hanno migliorato la nostra comprensione di come il rotavirus, la causa più comune di gastroenterite acuta nei bambini, faccia ammalare le persone. Lo studio pubblicato in Progressi della scienza è tra i primi a dimostrare che la proteina NSP4 del rotavirus è necessaria e sufficiente per molteplici aspetti dell’infezione da rotavirus interrompendo la segnalazione del calcio non solo all’interno delle cellule infette ma anche nelle cellule non infette vicine. Queste interruzioni nella segnalazione del calcio influiscono sulla gravità della malattia da rotavirus, fornendo nuove informazioni su come la funzione di NSP4 influenza la virulenza del rotavirus. I risultati suggeriscono che la manipolazione di NSP4 potrebbe portare a nuove strategie per prevenire o curare le infezioni da rotavirus.
“Il rotavirus da solo rappresenta un quarto di tutti i casi di gastroenterite acuta pediatrica grave, che tipicamente si presenta con diarrea acquosa, vomito, febbre e dolore addominale. Attualmente, quasi 500.000 bambini in tutto il mondo muoiono ogni anno a causa di questa condizione”, ha affermato l’autore corrispondente Dr. Joseph Hyser, professore associato di virologia molecolare e microbiologia, nonché membro dell’Alkek Center for Metagenomic and Microbiome Research e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor. “Sebbene la terapia di reidratazione orale e i vaccini contro il rotavirus vivi attenuati abbiano contribuito a ridurre il peso della gastroenterite acuta da rotavirus nei bambini di tutto il mondo, c’è ancora spazio per miglioramenti.”
Nel presente studio, Hyser e i suoi colleghi hanno esaminato più a fondo il modo in cui le funzioni di NSP4 durante l’infezione da rotavirus contribuiscono alla gravità della malattia, nella speranza di trovare un nuovo approccio per trattare o prevenire la malattia. In uno studio precedente, i ricercatori hanno scoperto che il rotavirus innesca segnali aberranti di calcio noti come “onde di calcio intercellulari” che si irradiano dalle cellule infette alle cellule vicine non infette e che l’inibizione di questi segnali riduce la gravità della malattia.
“I risultati hanno indicato che era probabile che le onde di calcio contribuissero alla replicazione e alla virulenza del rotavirus; tuttavia, non era chiaro come il virus attivasse questo segnale”, ha detto Hyser. “Avevamo già prove che collocavano NSP4 in cima alla lista delle proteine virali che potrebbero essere coinvolte nell’attivazione delle onde di calcio.”
Lavorando con ceppi di rotavirus umani e suini esistenti, virulenti e attenuati, nonché con nuovi ceppi genetici ricombinanti generati da un sistema di genetica inversa, il team ha esaminato il ruolo di NSP4 nell’induzione delle onde di calcio e la sua connessione con la gravità della malattia utilizzando una serie di metodi sperimentali. modelli, comprese cellule coltivate in laboratorio, colture di organoidi intestinali e modelli animali.
I ricercatori hanno scoperto che la capacità del rotavirus di generare onde di calcio era completamente attribuibile a NSP4, tanto che l’espressione di NSP4 nelle cellule, anche in assenza di infezione da rotavirus, generava onde di calcio indistinguibili da un’infezione nativa.
È importante sottolineare che l’NSP4 da rotavirus attenuati, che causano malattie più lievi o nessuna, ha indotto meno onde di calcio rispetto all’NSP4 da ceppi virulenti e l’inserimento dell’NSP4 attenuato in un ceppo di rotavirus virulento ha diminuito sia il numero di onde di calcio prodotte sia la sua capacità di causare diarrea in un ceppo di rotavirus virulento. modello animale.
“Abbiamo scoperto che la capacità del rotavirus di generare onde di calcio va di pari passo con NSP4, l’espressione di NSP4 da sola è sufficiente per generare onde di calcio e molteplici aspetti della gravità della malattia da rotavirus sono correlati con la capacità di generare onde di calcio”, ha affermato Hyser.
Inoltre, le onde di calcio hanno anche innescato una risposta immunitaria, implicando la disregolazione del calcio come mezzo di riconoscimento virale.
“Nel complesso, le prove suggeriscono che NSP4 sembra essere coinvolto nell’induzione di onde di calcio legate sia alla gravità della malattia da rotavirus che alle risposte delle cellule ospiti a questo livello aberrante di segnalazione del calcio”, ha detto Hyser.
I risultati potrebbero applicarsi oltre al rotavirus anche ad altri virus che trasportano proteine simili a NSP4 che potrebbero essere coinvolte nell’interruzione della segnalazione del calcio.
Altri contributori a questo lavoro includono J. Thomas Gebert, Francesca J. Scribano, Kristen A. Engevik, Ethan M. Huleatt, Michael R. Eledge, Lauren E. Dorn, Asha A. Philip, Takahiro Kawagishi, Harry B. Greenberg e John T. Patton. Gli autori sono affiliati a una o più delle seguenti istituzioni: Baylor College of Medicine, Indiana University e Stanford University School of Medicine.
Lo studio è stato sostenuto dalle sovvenzioni del National Institutes of Health (NICH R01AI158683, R01DK115507, NIH S10OD028480, NIH F30DK131828, NIH F31DK132942, NIH F32DK130288 e NIH T32DK007664) e dal McNair MD/Ph.D. della Fondazione Programma per studiosi.
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